Estudio de la angiogénesis en la patología pleural y su asociación con los marcadores de actividad neutrofílica, el sistema de la fibrinolisis y la matriz extracelular

• Autores: Eva Ruiz Ruiz
• Directores de la Tesis: José Alegre Martín (dir. tes.), Carmen Alemán Mansó (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2005
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Tomás Fernández de Sevilla Ribosa (presid.), Jason Villena Garrido Victoria Monasterio Aspiri (secret.), Jaume Guàrdia Massó (voc.), José Manuel Porcel Pérez (voc.), Enrique Domingo Ribas (voc.)
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  • Tesis en acceso abierto en: TDX
• Resumen

  • Introducción: Los derrames pleurales (DP) son una patología común, aunque su fisiopatología no está del todo aclarada. El sistema de la angiogénesis se ha visto implicado en procesos inflamatorios y neplásicos, pero ha sido poco estudiado en el espacio pleural.

    Objetivos: 1) Analizar los niveles pleurales y plasmáticos de factores activadores e inhibidores de la angiogénesis en diferentes categorías de DP. 2) Estimar su asociación con los marcadores bioquímicos habituales, el recuento celular, los marcadores inflamatorios, el sistema de la fibrinolisis y el de las metaloproteinasas. 3) Estudiar su asociación con la presencia de complicaciones pleurales en los DP infecciosos.

    Pacientes y método: 21 pacientes de cada uno de los siguientes DP: empiema o paraneumónico complicado, paraneumónico no complicado, tuberculoso, neoplásico y trasudado. Se determinaron en sangre y pleura los marcadores bioquímicos habituales (glucosa, proteínas, ADA, LDH, pH), celularidad (leucocitos y recuento diferencial), marcadores inflamatorios (elastasa, IL-8, TNF-alfa), sistema de la fibrinolisis (activadores del plasminógeno u-PA, t-PA e inhibidores PAI-1, PAI-2), sistema de las metaloproteinasas (MMP-2, MMP-9 y sus inhibidores TIMP-1, TIMP-2) y sistema de la angiogénesis (activadores factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF total y libre), factor de crecimiento fibroblástico básico (b-FGF) e inhibidores endostatina y trombospondina-1 (TSP-1). Paquete estadístico: SPSS.

    Resultados: Los niveles de VEGF y b-FGF fueron más altos en los exudados que en los trasudados (p < 0.001) y en los empiemas y paraneumónicos complicados que en los no complicados (p < 0.001). La endostatina no mostró diferencias significativas en los diferentes grupos de DP excepto dentro de los paraneumónicos, donde los niveles fueron superiores en los no complicados que en los empiemas y paraneumónicos complicados (p = 0.002). La TSP-1 mostró niveles superiores en los exudados que en los trasudados y en los empiemas y paraneumónicos complicados que en los paraneumónicos no complicados (p < 0.001). En los exudados pleurales observamos una correlación positiva entre VEGF, b-FGF y TSP-1 y los niveles bajos de glucosa y de pH y los niveles altos de LDH, la IL-8, la elastasa y el TNF-alfa. En los exudados pleurales observamos una asociación positiva entre VEGF, b-FGF y TSP-1 y los PAIs y la MMP-9 y una asociación negativa con el t-PA y la MMP-2. Excepto para la TSP-1, los factores implicados en la angiogénesis presentaron niveles superiores en pleura que en plasma. Excepto para la endostatina en los DP paraneumónicos, no se evidenció correlación entre los niveles pleurales y plasmáticos de los factores implicados en la angiogénesis. Los DP paraneumónicos con cifras más altas de VEGF, b-FGF y TSP-1 presentaron mayor incidencia de paquipleuritis.

    Conclusiones: 1) Los DP exudados muestran valores más elevados de VEGF, b-FGF y TSP-1 que los trasudados, siendo el grupo de los empiemas y paraneumónicos complicados los que presentan los niveles más altos. Asimismo no existe correlación entre los niveles pleurales y plasmáticos, sugiriendo una respuesta compartimentalizada a nivel pleural. 2) En los exudados pleurales existe una correlación positiva entre VEGF, b-FGF y TSP-1 y los niveles bajos de glucosa y de pH, los niveles altos de LDH, los marcadores de inflamación, los PAIs y la MMP-9 y una correlación negativa con el t-PA y la MMP-2. 3) Los DP bacterianos paraneumónicos con cifras más altas de VEGF, b-FGF y de TSP-1 presentan mayor incidencia de paquipleuritis y podrían ser predictores de la presencia de complicaciones pleurales tardías. 4) Con este trabajo se aportan datos novedosos del papel de la angiogénesis en la fisiopatología de los DP exudados y de su asociación con la inflamación, el sistema de la fibrinolisis y la matriz extracelular.

    Introduction: Pleural effusion is a common clinical entity, though its pathophysiology is still uncertain. The angiogenesis system has been implicated in inflammatory and neoplastic processes; nevertheless, it has been little studied in relation to the pleural space.

    Aims: 1) To analyze pleural and plasma levels of the activator and inhibitor factors of angiogenesis in the various types of pleural effusion; 2) To estimate the association of these factors with related biochemical markers, leukocyte count, inflammatory markers, fibrinolysis system parameters and metalloproteinases; and 3) To study the association between the angiogenesis factors and the presence of complications in infectious pleural effusions.

    Patients and method: Samples from 21 patients with each of the following etiological types of pleural effusion were studied: empyema or complicated parapneumonic, non-complicated parapneumonic, tuberculous, neoplastic and transudative effusions. Plasma and pleural fluid related biochemical markers (glucose, proteins, ADA, LDH, pH), cellularity (leukocyte count and differential count), inflammatory markers (elastase, IL-8, TNF-alpha), fibrinolysis system (plasminogen activatorsPA, t-PAand inhibitorsPAI-1, PAI-2), metalloproteinase system (MMP-2, MMP-9 and their inhibitors, TIMP-1, TIMP-2) and angiogenesis system (activatorstotal and free vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblastic growth factor (b-FGF)and inhibitorsendostatin and thrombospondin-1 (TSP-1). Statistical package: SPSS.

    Results: VEGF and b-FGF were higher in exudates than in transudates (p<0.001) and in complicated parapneumonic patients and empyema than in non-complicated parapneumonic patients (p<0.001). Endostatin showed no significant differences in the various effusion groups, except the parapneumonic, where levels were higher in the non-complicated than in the empyema and complicated parapneumonic patients (p=0.002). TSP-1 showed higher levels in the exudates than in the transudates and in complicated parapneumonic effusions and empyema than in non-complicated parapneumonic effusions (p<0.001). In pleural exudates there was a positive correlation of VEGF, b-FGF and TSP-1 with low glucose and pH and high LDH, IL-8, elastin and TNF-alfa. Furthermore, VEGF, b-FGF and TSP-1 showed a positive association with PAIs and MMP-9 and a negative association with t-PA and MMP-2 in pleural exudates. With the exception of TSP-1, the factors implicated in angiogenesis presented higher levels in pleural fluid than in plasma. Except for endostatin in parapneumonic PE, there was no correlation between pleural and plasma levels of the angiogenesis factors. Parapneumonic PE, which showed highest values of VEGF, b-FGF and TSP-1 presented a higher incidence of pachypleuritis.

    Conclusions: 1) Exudative pleural effusions showed higher VEGF, b-FGF and TSP-1 values than transudative effusions, with the empyema and complicated parapneumonic groups displaying the highest values. There was no correlation between pleural and plasma concentrations, suggesting a compartmentalized response at the pleural level. 2) Exudates showed a positive correlation of VEGF, b-FGF and TSP-1 with low glucose and pH, and high LDH, inflammation markers, PAIs and MMP-9, and a negative correlation with t-PA and MMP-2. 3) Bacterial parapneumonic effusions with higher levels of VEGF, b-FGF and TSP-1 presented a higher incidence of pachypleuritis and could be predictors of late-onset pleural complications. 4) This study provides new data on the role of angiogenesis in the pathophysiology of exudative pleural effusions and on the association between angiogenesis and inflammation, the fibrinolysis system and the extracellular matrix.