Sequential Notch activation regulates ventricular chamber development
- Autores: Gaetano D'Amato
- Directores de la Tesis: José Luis de la Pompa Mínguez (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2016
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Antoon Moorman (presid.), Rui Benedito (secret.), Robert Kelly (voc.), José María Pérez Pomares (voc.), Borja Ibáñez Cabeza (voc.)
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- Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
- Resumen
El desarrollo de los ventrículos en el corazón es un claro ejemplo de interacción entre distintos tejidos. Esta interacción requiere una regulación génica precisa y indispensable para los procesos de proliferación y diferenciación celular y la formación del patrón tisular que finalmente darán lugar a la formación de un ventrículo compacto y completamente funcional.
La vía de señalización Notch juega un papel fundamental en la regulación de los procesos que conducen al desarrollo de la pared ventricular en el corazón adulto: la trabeculación, la formación de los vasos coronarios y la compactación de las trabéculas. La alteración de la correcta activación de la vía produce diferentes cardiomiopatías. A pesar de este papel fundamental, los mecanismos moleculares que regulan la actividad de Notch en el endocardio y en el endotelio coronario durante el desarrollo de la cámaras siguen siendo desconocidos.
En este trabajo, utilizando modelos murinos de perdida y ganancia de función de los distintos elementos de la vía de señalización de Notch, hemos estudiado la activación espacio-temporal de Notch1 durante la morfogénesis ventricular.
Observamos que en el comienzo del desarrollo ventricular, la glicosiltransferasa Manic Fringe favorece la interacción entre el ligando Dll4 y el receptor Notch1 en el endocardio. La actividad de Notch1 es fundamental en el proceso de trabeculación. Esta misma señalización, Dll4-Notch1, se requiere para la formación de los vasos coronarios. En el endotelio coronario, Dll4 interactúa y activa al receptor Notch previamente modificado por Fringe. En las células del endocardio, en etapas posteriores del desarrollo de las cámaras, la expresión de Manic Fringe y de Dll4 se reduce drásticamente. Esto permite a los ligandos expresados en el miocardio, Jag1 y Jag2, activar a Notch1 en todo el endocardio ventricular. La actividad de Notch1 mediada por Jag1 y Jag2 es necesaria para el proceso de compactación trabecular. La expresión ectópica de Manic Fringe en el endocardio durante el proceso de compactación produce un fenotipo similar a la miocardiopatía no compactada. Presumiblemente esto se deba a que se bloquea la activación de Notch1 por parte de Jag1 y Jag2. En ausencia de Manic Fringe, Dll4, Jag1 y Jag2 activan Notch de manera similar, mientras que en presencia de Manic Fringe, Dll4 es en un superactivator de Notch.
El análisis del transcriptoma, comparando los distintos mutantes de la vía de Notch, revela que Gpr126 es una diana directa de la vía con un papel crucial en la comunicación entre el encocardio y el miocardio, manteniendo la proliferación de los cardiomiocitos, la trabeculación, determinación del patrón ventricular y compactación. La comparación del transcriptoma de los ratones con perdida de función de Jag1 y Jag2 revela que estos dos ligandos desempeñan funciones no redundantes durante la maduración y compactación de los ventrículos.
Las modificaciones post-traduccionales del receptor Notch1 mediadas por Manic Fringe, en combinación con los diferentes patrones de expresión de los ligandos Dll4 , Jag1 y Jag2 determinan una especificidad espacio-temporal de la actividad del receptor Notch1. La perturbación de este equilibrio de señalización desde el endocardio y el miocardio perjudica gravemente el desarrollo de las cámaras cardíacas.
