Desarrollo de métodos computacionales basados en co-evolución para la predicción de interacciones entre proteínas

• Autores: David Alejandro de Juan Sopeña
• Directores de la Tesis: Alfonso Valencia Herrera (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Montero Carnerero (presid.), Ugo Bastolla Bufalini (secret.), Silvia Atrian Ventura (voc.), Baldomero Oliva Miguel (voc.), Ana María Rojas Mendoza (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La co-evolución es el proceso por el que las interacciones de agentes evolutivos (especies, proteínas, etc.) evolucionan acumulando cambios dirigidos por la selección natural en dichos agentes. Por tanto la co-evolución es un componente clave de la teoría de la evolución y es esencial para comprender las redes de interacciones de los agentes evolutivos. A menudo la co-evolución se manifiesta en la acumulación (casi) simultánea de cambios en los agentes que interaccionan. Esta dinámica evolutiva resulta en la evolución paralela en ambos agentes de los caracteres heredados responsables de la interacción y, ocasionalmente, en la de los agentes mismos. En consecuencia, el rastro de la co-evolución puede inferirse de las similitudes entre los árboles filogenéticos de los caracteres o agentes que interaccionan.

    A nivel molecular, se han desarrollado métodos basados en co-evolución para predecir interacciones entre proteínas y contactos entre residuos de aminoácidos. En concreto, se han utilizado los parecidos entre árboles de proteínas para detectar interacciones entre ellas. Esta aproximación, denominada MirrorTree (MT), detecta una asociación significativa entre parecidos de árboles e interacciones de proteínas, pero también recupera similitudes altas para muchos pares de proteínas que no interaccionan.

    El objetivo principal de esta tesis es desarrollar métodos computacionales basados en los parecidos entre árboles capaces de predecir interacciones entre proteínas con alta fiabilidad. Para ello se diseñaron estrategias para analizar el proteoma completo. En particular, se diseñaron análisis de correlaciones parciales para recuperar señales de parecidos evolutivos predictivos de interacciones funcionales. Así, cada similitud entre dos árboles se evaluó frente a los árboles del resto del proteoma. En esta aproximación, estos “otros árboles” se constituyen como variables externas portadoras de señales engañosas potencialmente responsables de la similitud entre árboles observada.

    Es este marco se desarrollaron dos métodos diferentes: ContextMirror (CM) y ContextMirror Global (CMG). CM se diseñó para extraer similitudes compartidas por un pequeño número de proteínas que fueran potencialmente informativas de coevolución de varias proteínas en grupo. La evaluación del rendimiento predictivo de CM en Escherichia coli muestra una clara mejoría comparada con MT. Más aún, el análisis de estos resultados demuestra un mayor potencial predictivo en grupos funcionales de proteínas, como complejos o rutas metabólicas.

    En cambio, CMG se diseñó para extraer parecidos de árboles específicos de cada par de proteínas. Una evaluación en 23 especies bacterianas muestra que CMG supera claramente a CM y recupera predicciones más fiables. La comparación entre predicciones acertadas de CM y CMG muestra un solapamiento pequeño. Además, el solapamiento de predicciones acertadas de CMG en diferentes especies es también modesto. Sin embargo se observa un mayor solapamiento entre anotaciones funcionales más generales. En concreto la fosforilación oxidativa, el transporte de membrana y el flagelo están entre los procesos y estructuras más habitualmente señalados por las predicciones de CMG en diferentes especies.

    En conjunto, tanto CM como CMG muestran una capacidad predictiva muy buena en especies bacterianas. Estos buenos resultados demuestran que el proteoma completo es un marco adecuado para analizar la co-evolución entre proteínas. Es más, el éxito de estas estrategias complementarias sugiere que la co-evolución ocurre a diferentes niveles de la organización funcional de las proteínas. Finalmente, CM y CMG son una combinación potente para la predicción de interacciones funcionales entre proteínas y la exploración de los procesos co-evolutivos en bacterias.