Mecanismos celulares y moleculares de accion del sistema kiss1/kiss1r en la hipofisis
- Autores: Maria Ester Gutierrez Pascual
- Directores de la Tesis: Justo P. Castaño Fuentes (dir. tes.), Antonio Jesús Martínez Fuentes (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Córdoba (ESP) ( España ) en 2009
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Francisco Gracia Navarro (presid.), Maria M. Malagón (secret.), Hubert Vaudry (voc.), Carlos Diéguez González (voc.), Riccarda Granata (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Helvia
- Resumen
Las kisspeptinas (kps) son una familia de péptidos derivados de un precursor común codificado por el gen kiss1, caracterizado inicialmente por su capacidad para inhibir la metástasis tumoral a través de su receptor kiss1r. Más recientemente, numerosos estudios han demostrado que el sistema kiss1/kiss1r juega un papel esencial en el control neuroendocrino del eje reproductor, donde actúa estimulando la liberación de GnRH a nivel hipotalámico. Sin embargo, la expresión de kiss1 y kiss1r en tejidos distintos pero relacionados con el hipotálamo nos llevó a postular que estas moléculas podrían ejercer funciones reguladoras en lugares adicionales del sistema neuroendocrino, como la hipófisis y dos de sus dianas fisiológicas, el testículo y el tejido adiposo. Los resultados de la presente Tesis demuestran que, en efecto, kiss1 y kiss1r se expresan funcionalmente en células de hipófisis de ratas peripuberales en cultivo, de modo que el tratamiento con kisspeptina 10 (kp-10) induce un incremento del nivel de calcio libre citosólico ([Ca2+]i) de una subpoblación de gonadotropas y somatotropas y estimula consecuentemente la liberación de LH y GH. Además, observamos que la presencia de E2 en el medio de cultivo provoca una sensibilización diferencial de la respuesta de las células adenohipofisarias a la kp-10, que se refleja en aumentos de la proporción de células que muestran incrementos de la [Ca2+]i y de la expresión de los receptores para GHRH y ghrelina, claves en la función de las somatotropas, y que en ciertos casos, facilita la secreción hormonal en respuesta a kp-10. Igualmente, observamos que en la hipófisis se produce una regulación sutil, homóloga y heteróloga, del sistema kiss1/kiss1r, de modo que sus niveles de expresión sufren modificaciones durante el desarrollo postnatal, así como tras el tratamiento in vitro con GnRH, GHRH y/o kp-10 y bajo diferentes condiciones metabólicas, siendo tales modificaciones dependientes del género del animal y de la presencia de esteroides sexuales. Por último, observamos que el sistema kiss1/kiss1r se expresa en órganos distales al eje hipotálamo-hipofisario como son el testículo y el tejido adiposo de rata y ratón, y que su expresión está regulada durante el desarrollo postnatal, así como por factores metabólicos y por los niveles energéticos. El conjunto de nuestros resultados apoya la hipótesis de que el sistema kiss1/kiss1r puede actuar como un integrador entre los ejes metabólico, somatotrópico y reproductor actuando a múltiples niveles, desde el hipotálamo a la hipófisis y sus dianas.
Las importantes funciones reguladoras del sistema kiss1/kiss1r hacen interesante el desarrollo análogos con actividad agonista/antagonista más potentes y eficaces. Hemos generado una serie de análogos de la kp-10 de rata mediante sustituciones puntuales de cada uno de sus aa por Alanina, y analizamos sus propiedades funcionales mediante estudios in vivo e in vitro. Nuestros resultados indican que las posiciones 6 y 10 de la kp-10 son críticos para la activación de kiss1r, y sugieren que las modificaciones en estas posiciones, especialmente la 6, podrían permitir la generación de nuevos análogos de la kp-10 con valiosas aplicaciones terapéuticas.
