Tolerancia a endotoxinas: una explicación a las infecciones recurrentes en la leucemia linfática crónica

• Autores: María Teresa Jurado Camino
• Directores de la Tesis: Carolina Cubillos Zapata (dir. tes.), Eduardo López-Collazo (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Rosario Perona Abellón (presid.), Rebeca Perez de Diego (secret.), Raúl Córdoba Mascuñano (voc.), Mónica Santamaría Ramiro (voc.)
• Programa de doctorado: Programa Oficial de Doctorado en Bioquímica, Biología Molecular, Biomedicina y Biotecnología (Biociencias Moleculares)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • Las infecciones son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los pacientes con Leucemia Linfática Crónica (LLC). La patogénesis de las infecciones es multifactorial, incluyendo entre las causas principalmente descritas, la hipogammaglobulinemia Y la inmunosupresión generada en ellos debido a las terapias administradas. Sin embargo, pacientes sin estos factores de riesgo desarrollan de igual forma infecciones y aún no están claros los mecanismos implicados. En el presente trabajo se demuestra que la respuesta inflamatoria de los monocitos (M) de 70 pacientes con LLC se encuentra bloqueada en un estado refractario y que son incapaces de desarrollar una respuesta inflamatoria clásica frente a una endotoxina, como es el LPS, pudiendo ser la causa en el incremento de infecciones que presentan estos pacientes. Además, comprobamos como los M presentan características de la “tolerancia a endotoxinas” entre las que se incluyen la baja producción de citoquinas pro-inflamatorias; alta expresión de los marcadores de membrana CD16, CD163 y CD64; alta capacidad fagocítica; disminución tanto en la expresión de las moléculas del complejo de histocompatibilidad HLA-DQ y HLA-DR como en la capacidad para la presentación antigénica. Además se vio significativamente incrementado el principal regulador negativo de la vía TLR4, IRAK-M. Por otra parte, se ha encontrado una importante asociación entre el incremento de la tasa de infecciones en los pacientes con LLC y altas concentraciones de ácido hialurónico (HA). Sin embargo, no se ha encontrado una implicación directa de esta molécula en la generación de un fenotipo tolerante en los M y tampoco de ningún otro factor soluble analizado. Sólo el contacto directo de los M con las células tumorales es capaz de reproducir in vitro las características fenotípicas observadas en los pacientes con LLC. Con el objeto de validar todas estas características y ampliar los estudios al respecto se desarrolló un modelo in vitro de M de “buffy coat” co-cultivados con células tumorales de LLC, (MEC-1) emulando así las características de los pacientes con LLC. Además, en el presente trabajo se encontró una significativa sobre-expresión del miRNA146a tanto en los M del modelo como en los M de los pacientes con LLC. Los genes dianas de este miRNA IRAK-1 y TRAF6 se encontraron significativamente disminuidos. Concluyendo, en la presente tesis doctoral se aporta una nueva explicación en el estudio de las infecciones en los pacientes con LLC describiendo un nuevo mecanismo de “tolerancia cruzada” existente entre las endotoxinas y los tumores.