Identificación y validación de mutaciones en la enfermedad de Ménière familiar
- Autores: Maria Teresa Requena Navarro
- Directores de la Tesis: José Antonio López Escámez (dir. tes.), Miguel Ángel López Nevot (codir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Granada ( España ) en 2015
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Constantino Morera Pérez (presid.), María del Carmen Ruiz Ruiz (secret.), Miguel Ángel Moreno Pelayo (voc.), Karen P. Steel (voc.)
- Materias:
- Texto completo no disponible (Saber más ...)
- Resumen
- español
Resumen La enfermedad de Ménière (MIM 156000) es una enfermedad crónica con una prevalencia de ~ 0,5-1/1000 que se caracteriza por episodios de vértigo asociados con la hipoacusia neurosensorial afectando a frecuencias por debajo de 2000Hz. Aunque su etiología es desconocida, la enfermedad de Ménière se encuentra a menudo en familias con formas fenotípicas incompletas, lo que lleva a una alta heterogeneidad clínica, y por lo tanto una enfermedad multifactorial. Por otra parte, varias evidencias han sido asociadas con la enfermedad de Ménière, tales como variación alélica en los genes de respuesta inmune innata y la inflamación o la autoinmunidad son factores que contribuyen en el desarrollo de la hipoacusia en la enfermedad.
El objetivo general de esta Tesis Doctoral Europea ha sido en primer lugar realizar una caracterización clínica en una gran cohorte de pacientes con enfermedad de Ménière para determinar si podríamos identificar variantes clínicas y definir subgrupos de pacientes esporádicos y casos familiares. En segundo lugar, la posible etiología de la enfermedad de Ménière se analizó mediante dos enfoques diferentes: un estudio de casos y controles sobre variantes genéticas en los receptores tipo Toll, los genes más representativos de la inmunidad innata y la contribución genética en la enfermedad mediante el análisis de las familias con la enfermedad de Ménière y la secuenciación de exoma completo. La gran cantidad de datos obtenida mediante secuenciación del exoma condujo a un objetivo adicional, el desarrollo un nuevo método para priorizar variantes en los trastornos autosómicos dominantes combinando múltiples herramientas bioinformáticas.
Los resultados indican que a) después de un fenotipado en profundidad, incluyendo historias familiares de hipoacusia y vértigo episódico en >1.200 pacientes, la enfermedad de Ménière presenta una fuerte agregación familiar y podemos definirlos como casos esporádicos y casos familiares. b) Algunas variantes comunes de los genes TLR10 son factores modificadores de la progresión de la enfermedad, pero no son la causa de la enfermedad. c) Un flujo de trabajo con múltiples herramientas bioinformáticas para priorizar variantes genéticas, desarrollado para priorizar los datos de exoma, puede mejorar la identificación de las variantes que causan enfermedades en familias con patrón de herencia autosómico dominante. d) Este flujo de trabajo bioinformático ha identificado las dos primeras variantes raras patogénicas para la enfermedad autosómica dominante de Ménière en los genes DTNA y FAM136A.
En conclusión, existen fuertes evidencias de que la enfermedad de Ménière tiene un componente genético con variantes comunes en genes de la respuesta inmune que afecta el desarrollo de la hipoacusia y variantes raras o nuevas segregadas con el fenotipo en la enfermedad de Ménière autosómica dominante.
- English
Abstract Meniere's disease (MIM 156000) is a chronic disorder with a prevalence of ~ 0.5-1/1000 which is characterized by episodes of vertigo associated with sensorineural hearing loss affecting frequencies below 2000Hz. Although its etiology is unknown, Meniere¿s disease is often found in families with incomplete phenotypic forms, leading to a high clinical heterogeneity, and hence a multifactorial disease. Moreover, several evidences have been associated with Meniere's disease such as allelic variation in the innate immune response and inflammation genes or autoimmunity are contributing factors in the hearing outcome of the disease.
The main aim of this European PhD thesis was first to perform a clinical characterization in a large cohort of patients with Ménière disease to determine if we could identify clinical variants and define subsets of sporadic patients and familial cases. Second, the possible etiology of Ménière disease was analyzed by two different approaches: a case-control study of genetic variants in Toll Like receptors, the most representative genes of innate immunity, and the genetic contribution to the disease by the analysis of families with Meniere's disease by whole exome sequencing. The vast amount of data generated by exome sequencing led to an extra aim; develop a new method for prioritizing variants in autosomal dominant disorders combining multiple bioinformatics tools.
The findings indicate that a) after a deep phenotyping including familial histories of hearing loss and episodic vertigo in >1200 patients, Meniere's disease presents a strong familial aggregation and we can define sporadic and famial cases. b) Some common variants of TLR10 genes are modifiers factors of disease progression, but not being the disease-causing. c) A workflow with multiple bioinformatics tools for prioritizing genetic variants, developed to prioritize exome sequencing data, can improve the identification of disease-causing variants in families with autosomal dominant inheritance pattern. d) This bioinformatic workflow has identified the first two pathogenic rare variants for autosomal dominant Ménière's disease in DTNA and FAM136A genes.
In conclusion, there are strong evidences that Meniere's disease has a genetic component with common variants in genes of the immune response affecting the hearing outcome and rare or novel variants segregating the phenotype in autosomal dominant Meniere¿s disease.
- español
