Transmisión de resistencias primarias y subtipos no b en la cohorte de pacientes naïve de la red de investigación de SIDA (CORIS)

• Autores: Vicente Guillot
• Directores de la Tesis: Federico García García (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Granada ( España ) en 2014
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: José Liébana Ureña (presid.), Antonio Solórzano Puerto (secret.), Marta Alvarez Estevez (voc.), María Isabel Viciana Ramos (voc.), José Carlos Palomares Folia (voc.)
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  • Tesis en acceso abierto en: DIGIBUG
• Resumen

  • INTRODUCCIÓN El estudio de la transmisión de resistencias primarias y la distribución de los subtipos de VIH presentes en los pacientes nuevos diagnósticos sin experiencia antirretroviral es de gran importancia tanto a nivel epidemiológico como clínico en el campo de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La cohorte de pacientes naïve de la Red de Investigación de SIDA (CoRIS) se encarga, desde el año 2004, de la inclusión de los pacientes nuevos diagnósticos infectados por el VIH de los centros colaboradores de la cohorte. La cohorte dispone de un grupo para el estudio de la prevalencia de resistencias primarias y de subtipos VIH, que se oferta a aquellos grupos que quieran participar.

    En este estudio se incluyó a los pacientes naïve de los que se dispusiera de un estudio de resistencias de la región de la transcriptasa reversa (RT) y de la proteasa (PR) con una calidad media y/o alta. Las secuencias fasta recopiladas desde el centro coordinador de la cohorte, fueron procesadas y analizadas en el Hospital Universitario San Cecilio de Granada. Para el estudio de la influencia de las variables sociodemográficas, se recopilaron los datos de los pacientes incluidos a partir de la base de datos de CoRIS con el fin de describir la población de pacientes incluida en el estudio y de cruzarla con los datos virológicos obtenidos.

    OBJETIVOS Los objetivos del estudio fueron: a) describir la prevalencia global de mutaciones de resistencias primarias a VIH-1 en la Cohorte de pacientes naïve de la Red de Investigación de SIDA (CoRIS).

    b) estudiar la tendencia de la transmisión de resistencias primarias en el periodo de estudio.

    c) valorar la relación existente entre las mutaciones de resistencia descritas y las variables demográficas y clínicas de la población de estudio.

    d) estimar la prevalencia de resistencias primarias a los antirretrovirales de primera línea recomendados en España y su influencia sobre los principales regímenes de inicio de tratamiento antirretroviral.

    e) analizar la distribución de subtipos no-B, su evolución en el periodo de estudio y su relación con la transmisión de resistencias primarias.

    RESULTADOS Análisis de la prevalencia mutaciones de resistencia en el periodo de estudio 2007-2011.

    Para describir la prevalencia de mutaciones de resistencia transmitidas (TDR), se analizaron todas las mutaciones propuestas por Bennet et al. en la lista de vigilancia de mutaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en las secuencias de los pacientes de CoRIS incluidos en los tres estudios presentados a lo largo de los años 2004-2011. La prevalencia global obtenida en el estudio 1, correspondiente al periodo 2004-2008, fue del 8.5% (95%CI: 6.6-10.8). Por familias de antirretrovirales (ARV), las mutaciones de resistencia a los inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de nucleósidos (ITIANs) tuvieron una prevalencia del 4.4% (95%CI: 3.0-6.1), a los inhibidores de la transcriptasa reversa no análogos de nucleósidos (ITINANs) una prevalencia del 4.0% (95%CI: 2.7-5.6), y a los inhibidores de la proteasa (IPs) del 2.2% (95%CI: 1.3-3.5). En el estudio 2, correspondiente a la actualización de 2007-2010, la prevalencia global de TDR se mantuvo en un 8.6% (95% IC: 7.3-9.9), siendo, para los ITIANs, del 3.9% (95%IC: 3.0-4.8), para los ITINANs de 3.9% (95%IC: 3.0-4.7) y para los IPs del 2.3% (95%IC: 1.6-3.0). En la actualización de CoRIS del 2012, correspondiente al estudio 3 (2007-2011), la prevalencia de TDR fue del 7.9% (95%IC: 6.9-9.0), frente a ITIANs fue del 3.6% (95%IC: 2.9-4.3), a ITINANs del 3.7% (95%IC: 3.0-4.7) y a IPs del 1.7% (95%IC: 1.2-2.2).

    Los resultados obtenidos indican que la prevalencia en España de TDR es baja, y similar a la de otros países europeos vecinos. Además, se observó una disminución desde el año 2007 al 2011 en la prevalencia de mutaciones presentes en los nuevos diagnósticos (8.3% 2007 vs 7.2% 2011).

    Estudio de la influencia de las variables socio-demográficas sobre la presencia de TDRs.

    No se observó ninguna influencia significativa entre las variables sociodemógraficas estudiadas y la presencia de TDR, excepto en la influencia de nivel educativo. Esta relación puede deberse, principalmente a que el nivel educativo es un indicador del estatus socioeconómico de los pacientes. Este es el primer estudio en el que se describe este hallazgo.

    Evaluación de las resistencias con relevancia clínica en la cohorte de pacientes naïve de la Red de Investigación Española de SIDA (CoRIS).

    Para estudiar la resistencia a antirretrovirales de primera línea recomendados en España se recodificaron las categorías de interpretación de sensibilidad informadas por el algoritmo de interpretación de resistencias de Stanford. Se analizó la interpretación de Stanford de todas las secuencias incluidas en el estudio a Abacavir (ABC), Tenofovir (TDF) como ITIANs de primera línea, Efavirenz (EFV) y Nevirapina (NVP) como ITINANs y a Darunavir (DRV), Atazanavir (ATV) y Lopinavir (LPV) como IPs de elección en inicio de régimen terapéutico en pacientes naïve. Además, se categorizó la potencia de los regímenes terapéuticos mediante el cálculo del GSS (Genotypic Sensibility Score) con el objetivo de mostrar el verdadero impacto de las mutaciones de resistencia presentes sobre las principales combinaciones de ARV de inicio. La prevalencia global de resistencia con relevancia clínica en CoRIS fue de 6.8% (95%IC 5.8-7.7), menor de lo que cabría esperar si nos basamos en la prevalencia de TDRs en la misma población de estudio, siendo menor que la prevalencia de TDRs en los ITIANs e IPs y mayor en los ITINANs. Por familia de ARV, la prevalencia de resistencia clínicamente relevante en los ITIAN fue de 2.3% (95%IC 1.8-2.9) [ABC: 2.2% (95%IC 1.7-2.8); TDF: 1.6% (95%IC 1.1-2.1); FTC/3TC: 0.7% (95%IC 0.4-1.0)], a los ITINANs de 4.6%; (95%IC 3.8-5.3) [NVP: 4.6% (95%IC 3.8-5.3); EFV: 4.0% (95%IC 3.3-4.8)] y a los IPs de 0.8% (95%IC 0.4-1.1) [DRV: 0.1% (95%IC 0.0-0.3); ATZ: 0.7% (95%IC 0.4-1.0); LPV: 0.3% (95%IC 0.1-0.5)]. La principal causa de presencia de TDR sin resistencia con relevancia clínica fue debida a la presencia de mutaciones aisladas en los ITIANs e IPs. Por el contrario, la presencia de una mayor prevalencia de resistencia con relevancia clínica que de TDR en los ITINANs, fue debida a la presencia de una o la combinación de dos mutaciones no presentes en la lista de mutaciones de la OMS.

    Al analizar el efecto de las resistencias primarias sobre los principales regímenes terapéuticos, se observó que los más afectados fueron los que contenían un ITINAN, variando del 5.6% al 6.2% en función de los fármacos acompañantes del ITINAN. La resistencia en regímenes basados en IPs fue menos común, entre el 2.2% y 2.7%. Si tomamos en consideración el número de pacientes con un régimen terapéutico con la combinación de 2 ARV plenamente activos y 1 con resistencia intermedia (GSS=2.5), la resistencia con relevancia clínica desciende a 115 pacientes en vez de los 188 pacientes anteriormente citados.

    Prevalencia y distribución de subtipos no B en los pacientes nuevos diagnósticos de CoRIS.

    Para el cálculo de la distribución de subtipos en la población de pacientes de CoRIS incluida en los tres estudios y del análisis filogenético se analizaron las secuencias fasta de la región de la proteasa con la herramienta de subtipado de Therapy EdgeTM (ABL, Louxembourg). La prevalencia de subtipos no-B fue de 15.93% (95%IC 14.27-17.60). Sin embargo, cabe destacar que la proporción de individuos infectados con subtipos no-B se incrementó a lo largo del periodo de estudio, de 11.9% (95%IC 8.9-14.9) en 2007 a 18.14% (95%IC 14.4-21.9) en 2010 (p de tendencia = 0.018) y a 18.1 en 2011 (p=). Los subtipos no-B más prevalentes fueron CRF02_AG (4.2%; 95%IC 3.3-5.1), subtipo F1 (1.6%; 95%IC 1.0-2.2), subtipo D (1.5%; 95%IC 0.9-2.0), subtipo G (1.1%; 95%IC 0.6-1.5), y CRF12_BF (1.1%; 95%IC 0.6-1.5). El impacto de los subtipos no B en los nuevos diagnósticos VIH en España es importante, observándose una tendencia ascendente a lo largo del periodo de estudio. Comparándolo con la situación de otros países vecinos, la prevalencia de subtipos no B en España aún es moderada, y se debe principalmente a la población inmigrante.

    CONCLUSIONES Nuestro estudio representa el más amplio estudio de epidemiología molecular de VIH en España con el fin de caracterizar la prevalencia de resistencias primarias y de subtipos no B en pacientes naïve durante el periodo 2004-2011. En el describimos la prevalencia de mutaciones primarias de resistencia (TDR) en la cohorte de pacientes naïve de la Red Española de Investigación de SIDA (CoRIS), que engloba a un gran número de centros hospitalarios participantes que abarcan una mayoría de regiones del país y que, por tanto, supone una herramienta de gran representatividad de la situación de los nuevos diagnósticos de VIH en España.

    1. La prevalencia de mutaciones de resistencia primaria en España es baja, manteniéndose en torno al 8% y adecuándose a los resultados reportados en otros estudios a nivel europeo.

    2. Hemos constatado una progresiva disminución en la prevalencia interanual de la transmisión de mutaciones de resistencia, desde el año 2007 hasta el 2011, principalmente causada por la disminución de la presencia de mutaciones asociadas a los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos.

    3. La prevalencia de resistencias clínicamente relevantes a los antiretrovirales de primera línea recomendados en España es menor de lo inicialmente esperado en base a la transmisión de mutaciones de resistencia, haciendo necesaria la reconsideración de coste-efectiva la realización de pruebas de resistencia a los IPs e incluso a los ITIANs.

    4. La condición de bajo nivel educativo se asoció significativamente con una mayor probabilidad de presentar mutaciones de resistencia primaria. Esta variable se considera un indicador de estatus socioeconómico y cultural. Estos resultados ponen de manifiesto la necesidad de intensificar los programas sociales de prevención en este grupo de población como factor importante para el control de la transmisión de resistencias primarias.

    5. La presencia de subtipos no B entre los nuevos diagnósticos en España es importante aunque aún baja respecto a otros países del entorno, llegando al 15% de la población estudiada y presentando una tendencia interanual al alza en el periodo de estudio. La principal causa de este fenómeno la encontramos en la población inmigrante. Además, la aportación de CRFs es importante, ya que suponen 2/3 partes de los subtipos no B aislados y uno de cada diez nuevos diagnósticos en España son formas recombinantes.

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