Resumen de Utilización de ligandos derivados de carbohidratos en catálisis asimétrica y funcionalización de nanopartículas de oro con catalizadores orgánicos y organometálicos
Raquel de los Reyes Navas García
1. Introducción y antecedentes.
En 1886 el químico Francés Piutti ponía de manifiesto que mientras la L-Asparagina era insípida, la D-Asparagina presentaba un sabor dulce, describiendo así el primer ejemplo de enantiómeros con distintas actividades. Con el avance de la ciencia, se conocen actualmente las bases moleculares de la discriminación por parte de los receptores biológicos de moléculas estructuralmente idénticas, diferenciadas únicamente por la disposición espacial de sus átomos. Frente a receptores biológicos un par de enantiómeros de un mismo fármaco pueden desencadenar efectos diferentes, opuestos, o incluso uno de ellos llegar a ser tóxico y el otro presentar el efecto deseado, como por ejemplo el caso de la Talidomida, donde uno de los enantiómeros es teratógeno mientras que el otro produce el efecto esperado. Por lo tanto, no resulta extraño que gran parte de la investigación básica en química orgánica durante las tres últimas décadas, se haya dedicado al desarrollo de nuevos métodos de síntesis asimétrica. En este sentido cobra un papel fundamental la síntesis de catalizadores enantioselectivos, siendo al mismo tiempo sorprendente que en la industria tan solo un 16% de la síntesis de productos enantiopuros sea realice utilizando catalizadores quirales. En principio esto puede ser debido a numerosos factores, pero la razón fundamental es el elevado coste de los catalizadores quirales y sobre todo, a los elevados costes de los precursores quirales que hacen que sea muy costoso su empleo en los procesos industriales. Según lo expuesto anteriormente, la búsqueda de catalizadores eficientes, económicos y fácilmente asequibles es hoy en día una tarea de enorme importancia tanto a nivel básico como industrial. Por otro lado debido a los imperativos de la sociedad actual que demanda procesos químicos respetuosos con el medio ambiente, el anclaje, reciclaje y el uso de agua como medio inocuo son conceptos muy importantes en el desarrollo de una química verde (green chemistry).
Por lo tanto, en el proyecto que presentamos nos proponemos (i) utilizar los hidratos de carbono como una fuente de quiralidad económica y renovable para la síntesis de catalizadores y su utilización en la síntesis de aminoácidos y (ii) el estudio del anclaje sobre nanopartículas de oro para su posterior reciclaje de catalizadores orgánico y organometálicos.
2. Objetivos.
Teniendo en cuenta la experiencia de nuestro grupo de investigación en el campo de la síntesis orgánica, en general, y en síntesis asimétrica y catálisis enantioselectiva, en particular, en este proyecto de tesis nos planteamos los siguientes objetivos básicos:
1. El desarrollo de una aproximación sencilla y modular para la síntesis de ligandos mixtos S/P derivados de carbohidratos tipo fosfina-tioglicósidos y fosfinito-tioglicósidos, que nos permita modificar independientemente las diferentes variables contempladas en nuestro diseño, tales como la naturaleza de los sustituyentes del azufre y de la fosfina, los grupos protectores de los hidroxilos del anillo de piranosa del azúcar y la estereoquímica del centro anomérico.
2. La evaluación de estos ligandos en la hidrogenación de enamidas catalizada por rodio (I). En caso de éxito, utilizaremos el mejor catalizador para llevar a cabo la hidrogenación en agua.
3. Debido al elevado precio de los carbohidratos de la serie L, nos planteamos la síntesis de ligandos mixtos P/S derivados de azúcares naturales de la serie D, que se comporten como pseudoenantiómeros de los ligandos del apartado anterior.
4. Haciendo uso de los nuevos avances en nanotecnología, nos proponemos como objetivo final el anclaje de los ligandos sintetizados sobre nanopartículas de oro, para su uso en catálisis, así como su recuperación y reutilización. Debido al carácter exploratorio de este apartado, como actividad adicional, intentaremos anclar catalizadores orgánicos con el fin de determinar las ventajas e inconvenientes en el uso de los catalizadores nanométricos en catálisis organometálica y en organocatálisis.
3. Hipótesis y metodología.
a) Síntesis de ligandos mixtos S/P derivados de carbohidratos.
En la presente tesis doctoral se va a llevar a cabo la síntesis de una serie de ligandos fosfina-tioglicósidos tipo I y fosfinitos-tioglicósidos tipo II. Esquema 1.
Esquema 1.
Una de las características más destacables de los ligandos I y II con un azufre proquiral, es que al coordinarse el metal al azufre, este se transforma en un nuevo centro estereogénico y la formación de dos diastereoisómeros sería responsable de una baja enantioselectividad en el proceso de catálisis. Por lo tanto cualquier diseño de un ligando con un azufre proquiral debe contemplar la estereoquímica del azufre estereogénico creado. A este respecto, recientemente nuestro grupo de investigación ha desarrollado una aproximación combinatoria para la síntesis de una nueva familia de ligandos homodonadores azufre-azufre (S/S), con simetría C2, que han resultado ser buenos precursores de catalizadores quirales de la reacción de sustitución alílica catalizada por Pd(0). El estudio de sus complejos de Pd(II) ha puesto de manifiesto un nuevo y eficiente control de la estereoquímica del azufre, debido a la operatividad de factores estereoelectrónicos de tipo efecto exo-anomérico. En el caso de los ligandos mixtos I y II, donde el efecto exo-anomérico no es operativo, la idea básica se fundamenta en la existencia de un control eficiente de la quiralidad del azufre esterogénico en los metalaciclos intermedios de cinco y seis miembros, debido a efectos meramente estéricos.
b) Aplicación de los ligandos mixtos S/P en la hidrogenación asimétrica de enamidas.
La síntesis de estos ligandos ha sido planteada con el fin de determinar su actividad catalítica para la síntesis enantioselectiva de aminoácidos proteogénicos y no proteogénicos, y determinar los parámetros estructurales que influyen de manera significativa para conseguir una inducción asimétrica óptima.
Para ello sintetizaremos los complejos de rodio (I) correspondientes, como intermedios avanzados y bien definidos de los catalizadores de la reacción. Adicionalmente, el análisis estructural de estos complejos nos permitirá validar nuestra hipótesis sobre el control de la estereoquímica del átomo de azufre, Esquema 2.
Esquema 2.
c) Síntesis de ligandos mixtos S/P pseudoenantiómeros derivados de azúcares naturales de la serie D. Una de las principales características que debe reunir un buen proceso catalítico es su capacidad para rendir con facilidad ambos enantiómeros de un producto dado. En el caso específico de la utilización de los hidratos de carbono como fuente de quiralidad, tanto como auxiliares quirales o como ligandos, uno de los mayores problemas consiste precisamente en la producción de ambos enantiómeros en un proceso determinado. Como dato ilustrativo, cabe recordar que aunque la D-glucosa es el producto quiral más barato del mercado (1.20 Eu/mol), el precio de la L-glucosa es prohibitivo (8690 Eu/mol). Esto imposibilita la utilización de la L-glucosa en síntesis asimétrica, incluso en cantidades catalíticas. Para solucionar este problema, nos proponemos utilizar las similitudes estructurales que presentan ciertos azucares de serie D con algunos azucares de serie L. Así, la ¿-D-arabinosa, una pentopiranosa comercialmente asequible y a precio económico, existe mayoritariamente en la conformación 1C4 en vez de 4C1. Como puede verse en la figura 1, en esta conformación, la ¿-D-arabinosa es ¿casi la imagen especular¿ de la ß-D-galactosa. Por ello nos planteamos si los fosfinitos-tioglicósidos derivados de la D-arabinosa podrían actuar de forma análoga a como lo harían los derivados de la ß-L-galactosa.
Con la idea de probar nuestra hipótesis, sintetizaremos el análogo al fosfinito tioglicósido derivado de la D-galactosa partiendo de la D-arabinosa y comprobaremos si al utilizarlo como catalizador en la hidrogenación de enamidas rinde el enantiómero contrario del obtenido con la D-galactosa.
d) Anclaje de los ligandos mixtos S/P sobre nanopartículas de oro.
La catálisis heterogénea donde un catalizador se ancla sobre un soporte sólido y puede ser fácilmente recuperado y reciclado, es idónea para un proceso industrial desde el punto de vista económico. Pero este tipo de catálisis tiene sus desventajas, ya que para un catalizador inmovilizado las propiedades tanto de reactividad como selectividad pueden verse afectadas desfavorablemente. Idealmente, el soporte debe permitir una fácil recuperación y reutilización sin alterar el proceso catalítico. Los nuevos avances en nanotecnología han llevado a explorar un nuevo tipo de soporte como son las monocapas de alcanotioles sobre coloides de oro. Las propiedades que presentan los catalizadores sobre dichos coloides son muy similares a las que presentan en la correspondiente catálisis homogénea. En consecuencia, en esta tesis doctoral nos proponemos el anclaje de nuestros ligandos sobre nanopartículas de oro y su posterior uso y reciclaje en la hidrogenación asimétrica de enamidas.
Basándonos en la bibliografía la mejor manera para anclar nuestro ligando sobre las nanopartículas de oro (AuNPs) es mediante la reacción llamada ¿place exchange¿, donde primero sintetizaremos las AuNPs estabilizadas por monocapas de pentanotioles y posteriormente incorporaremos nuestro catalizador mediante una reacción de intercambio. En primer lugar necesitaremos modificar nuestro catalizador mediante la incorporación de una cadena alquílica que posea en uno de sus extremos un grupo tiol para poder así llevar a cabo el intercambio. A modo de ejemplo esta metodología queda recogida en el siguiente esquema. Esquema 3.
Esquema 3 La actividad de estos nuevos sistemas catalíticos reciclables será comprobada en la hidrogenación asimétricas de enamidas en disolución, así como su capacidad para ser reciclados y reutilizados. Por otra parte, y debido al carácter exploratorio de este apartado, como actividad adicional, intentaremos anclar catalizadores orgánicos con el fin de determinar las ventajas e inconvenientes en el uso de los catalizadores nanométricos en catálisis organometálica y en organocatálisis
