Modulación de la actividad del canal iónico trpv1 por el hialuronato sódico

• Autores: Rebeca Caires Mugarra
• Directores de la Tesis: Carlos Belmonte Martínez (codir. tes.), Elvira de la Peña García (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Miguel Hernández de Elche ( España ) en 2015
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Javier García Sancho (presid.), Asia Fernández Carvajal (secret.), Peter Mcnaughton (voc.), Álvaro Villarroel Muñoz (voc.), Laura Almaraz Gómez (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: RediUMH
• Resumen

  • El ácido hialurónico es un glicosaminoglicano (GAG), polisacárido de alto peso molecular, constituyente muy importante de la matriz extracelular (ECM) en los vertebrados. Se encuentra principalmente en forma de sal asociado al ion sodio, hialuronato sódico (HA). En las articulaciones el HA está presente a alta concentración en el líquido sinovial. Se ha sugerido que en la articulación actúa como un filtro visco-elástico, amortiguando la transmisión de las fuerzas mecánicas ejercidas hacia los nociceptores de las terminaciones nerviosas de la cápsula sinovial. En articulaciones que presentan dolor e inflamación a causa de patologías como la osteoartritis (OA), se ha determinado que tanto el peso molecular como la concentración del HA presente en el líquido sinovial, están disminuidos, modificando las propiedades visco-elásticas de éste y afectando el líquido sinovial. En los casos de OA, se utiliza con frecuencia como tratamiento la inyección intra-articular de HA, lo que se conoce como visco-suplementación, y es capaz de restaurar las propiedades del líquido sinovial, contribuyendo a la disminución del dolor.

    Por otra parte el canal iónico TRPV1, canal iónico polimodal nociceptivo, implicado en la transducción de estímulos dolorosos (calor, capsaicina, pH ácido), se encuentra distribuido en diversos tejidos en el organismo. Entre otros, el canal TRPV1 se expresa en las terminales nerviosas de las aferentes que inervan la articulación de la rodilla. La actividad de TRPV1 se ve potenciada por mediadores pro-inflamatorios, contribuyendo de esta manera al dolor intenso percibido en patologías articulares como la OA o la artritis. En el presente trabajo se explora la hipótesis de que el HA module los canales iónicos de dolor TRPV1 presentes en los nociceptores que inervan la articulación, disminuyendo la actividad del canal y por ende contribuyendo a la reducción de la transducción de los estímulos dolorosos. En este trabajo se demuestra que el HA es capaz de reducir las respuestas evocadas por estímulos nociceptivos de calor intenso o por capsaicina a través de TRPV1, tanto cuando es expresado en líneas celulares como cuando se estudia en las neuronas sensoriales primarias que lo expresan de forma nativa, 9 abordado mediante registros de imagen que miden cambios en la concentración de calcio intracelular, registros electrofisiológicos in vitro y aproximaciones conductuales.

    En el presente estudio se concluye que el HA modula de forma específica al canal iónico TRPV1, reduciendo su actividad, mientras que no se observa efecto sobre otros canales iónicos de la misma familia TRP como son TRPA1 y TRPM8, también implicados en nocicepción. De este estudio se concluye que el HA inhibe TRPV1, disminuyendo al actividad eléctrica de las neuronas sensoriales primarias y fibras nociceptivas, y que este efecto es debido a una reducción en la probabilidad de apertura del canal, actuando el HA de manera directa en una zona específica en el loop extracelular S5-P-S6 del canal TRPV1.

    Los resultados que se muestran en la presente Tesis Doctoral forman parte del artículo titulado ¿Hyaluronan modulates TRPV1 channel opening, reducing peripheral nociceptor activity and pain¿, el cual fue publicado el día 27 de agosto de 2015 en la revista Nature Communications.