Terapia celular en el tratamiento de la miocardiopatía dilatada idiopática
- Autores: Laura Cejudo del Campo
- Directores de la Tesis: Miguel Ángel Romero Moreno (dir. tes.), José Suárez de Lezo Cruz-Conde (dir. tes.)
- Lectura: En la Universidad de Córdoba (ESP) ( España ) en 2015
- Idioma: español
- Tribunal Calificador de la Tesis: Eduardo de Teresa Galván (presid.), Manuel Pan Álvarez-Osorio (secret.), Alfonso Medina Fernández-Aceytuno (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: Helvia
- Resumen
1. Introducción o motivación de la tesis Las miocardiopatías dilatadas (MCD) idiopáticas se definen como enfermedades del músculo cardiaco caracterizadas por las alteraciones en el tamaño de las cámaras cardíacas, en el grosor de la pared ventricular, o por una contracción anormal en ausencia de enfermedad coronaria, hipertensión arterial, enfermedad valvular o cardiopatía congénita que lo justifique. Si bien su pronóstico ha mejorado de forma llamativa con la introducción de nuevos agentes farmacológicos, con el desarrollo de la terapia de resincronización cardíaca y la implantación de desfibriladores, la morbimortalidad asociada sigue siendo muy alta y para algunos pacientes con insuficiencia cardiaca muy avanzada, el trasplante cardiaco es la única opción terapéutica.
La Medicina Regenerativa tiene como objetivo permitir un restablecimiento funcional de los tejidos cardiacos dañados y no una simple atenuación o reducción de los síntomas; por lo que la utilización de células como estrategia para la regeneración o reparación de tejidos es una de las áreas de investigación en biomedicina que mayor interés ha despertado en los últimos años.
La elevada incidencia de insuficiencia cardiaca, la eficacia limitada del tratamiento médico y la escasez de órganos para trasplante, han llevado a la aplicación de la terapia celular. Si bien se ha demostrado su utilidad en el tratamiento de disfunción sistólica severa ventricular izquierda de origen isquémico, ya sea en fase aguda o crónica1-5, existen menos evidencias sobre esta terapia usada como tratamiento en la miocardiopatía dilatada idiopática.
Diferentes estudios han demostrado una mejoría clínica y un beneficio leve en la función ventricular izquierda en pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática tratados con la terapia celular6-12, si bien, dicha mejoría funcional varía entre los pacientes y se sabe poco sobre los factores que influyen en dicha respuesta.
2.- Contenido de la investigación El propósito y motivo principal de esta tesis doctoral es el de determinar la factibilidad, seguridad y eficacia de la inyección intracoronaria de células progenitoras de médula ósea autóloga en pacientes con miocardiopatía dilatada de origen idiopático con función ventricular deprimida en la mejoría de la función ventricular determinada por parámetros hemodinámicos, ecocardiográficos y de grado funcional; así como investigar los mecanismos celulares básicos subyacentes al proceso de regeneración miocárdica y analizar los factores clínicos, hemodinámicos y biológicos capaces de influir favorablemente en un mayor grado de recuperación funcional tras el tratamiento regenerativo. Y con todo esto, diseñar, a la vista de los resultados obtenidos, el protocolo idóneo de aplicación de terapia celular al tratamiento de la MCD, tanto en lo relativo a las características ideales del injerto medular como en cuanto a los pacientes más susceptibles de ser beneficiaros del mismo.
En este estudio se muestran los hallazgos observados en un grupo de 27 pacientes, con miocardiopatía dilatada idiopática, con una edad media de 53 ± 12 años, fracción de eyección 27±7% y en ritmo sinusal, sintomáticos a pesar de tratamiento médico óptimo, seguidos durante un año, a los que se les realizó una infusión intracoronaria de células mononucleares de médulas ósea autóloga.
Fueron estudiados clínica y funcionalmente en 4 etapas desarrolladas durante un año: línea de base (antes del tratamiento) y a los 3, 6 y 12 meses después de la infusión celular. Se realizó una evaluación clínica (clase funcional de la NYHA) en todas las etapas; de la capacidad de ejercicio mediante ergoespirometría que determinó consumo máximo de oxígeno y tiempo de ejercicio, y un estudio ecocardiográfico completo para determinar volúmenes ventriculares, fracción de eyección y grado de insuficiencia mitral si existía, antes del tratamiento, a los 3 meses y al año; un estudio angiográfico para valorar volúmenes, función ventricular, reserva contráctil del ventrículo, reserva de flujo coronario, así como la competencia de la válvula mitral, antes del tratamiento y a los 6 meses.
Se infundieron un total de 10,2 ± 2,9 x108 células mononucleares de médula ósea, distribuidas en función de la dominancia coronaria mediante un microcateter posicionado en el segmento proximal de cada arteria coronaria, durante 2-4 minutos, sin condiciones de flujo estancado. Se reservó una muestra significativa de la médula ósea extraída para el recuento automático de células, citometría de flujo, análisis funcional y capacidad migratoria.
La variable principal de estudio fue la ganancia neta de fracción de eyección angiográfica y las variables secundarias, la evolución clínica, la reserva de flujo coronario y la función ventricular determinada por ecocardiografía durante el seguimiento, junto con las propiedades biológicas de las células infundidas.
No hubo complicaciones mayores relacionadas con la transferencia de células intracoronaria o cualquier otro procedimiento en el protocolo del estudio. Durante el seguimiento anual, sólo un paciente requirió rehospitalización en dos ocasiones debido a un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Los restantes 26 pacientes continuaron evolucionando a una mejor clase funcional, mejoró la capacidad de ejercicio, así como el consumo pico de oxígeno, coincidiendo con una reducción significativa del péptido natriurético cerebral (BNP) circulante.
A los 6 meses de seguimiento hubo una reducción significativa de los volúmenes del ventrículo izquierdo y un aumento de la fracción de eyección angiográfica (ganancia media, 9,4±9,9%), que se correlacionaron con los cambios ecocardiográficos observados.
El aumento de la FE fue significativamente mayor en los pacientes con menor fracción de eyección (<25%) al inicio del estudio (16 ± 8 vs 6 ± 9%, p <0,01) y hubo una clara distinción entre dos grupos de pacientes: 21 pacientes (78%), con una mejora significativa en la evaluación de 6 meses (media de ganancia de 14 ± 7%) versus 6 sin respuesta o empeoramiento (ganancia media -5 ± 3 %). A pesar de que el segundo grupo era pequeño, se analizaron los posibles factores asociados con la respuesta, encontrándose que los pacientes respondedores eran más jóvenes (sabemos que la edad puede influir en la funcionalidad de la médula ósea) y la capacidad migratoria de la suspensión celular era menor. Además, la ganancia en la fracción de eyección tenía una relación inversa con los niveles de HDL colesterol, (r = -041, p = 0,03) lo que sugiere una mayor ganancia con los niveles de HDL bajos.
3.- Conclusión El tratamiento regenerativo con células madre derivadas de médula ósea en pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática y disfunción ventricular severa es factible y seguro y en nuestro estudio, se pone de manifiesto una mejoría clínica y funcional, mantenida al año de seguimiento.
Sin embargo, la respuesta parece ser mayor en los pacientes más jóvenes y aquellos con niveles plasmáticos bajos de HDL colesterol, además de estar relacionada con una menor capacidad migratoria de las células infundidas 4
