Olefinación C-H catalizada por paladio dirigida por el grupo 2-piridilsulfonilo: Síntesis de indanos y benzopirrolizidinas

• Autores: Pablo Miguel Domingo Legarda
• Directores de la Tesis: Ramón Gómez Arrayás (dir. tes.), Juan Carlos Carretero Gonzálvez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: María Gómez Gallego (presid.), Mariola Tortosa Manzanares (secret.), Roberto Fernández de la Pradilla Sáinz de Aja (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Química orgánica
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La presente Tesis Doctoral, dividida en 4 capítulos y un anexo, describe el desarrollo de métodos prácticos de funcionalización CH catalizada por paladio de sistemas aromáticos y heteroaromáticos utilizando como grupos directores funciones de azufre portadoras de una unidad heteroaromática. Este tipo de agrupaciones funcionales no sólo han demostrado ser altamente eficaces en el control de la reactividad y selectividad, sino que además son químicamente versátiles, permitiendo una fácil derivatización de los productos resultantes. Aprovechando la experiencia previa del grupo investigador en la aplicación de esta estrategia en la reacción de orto-alquenilación catalizada por paladio de arenos y heteroarenos, la investigación de la presente Tesis Doctoral se ha enfocado a la ampliar la gama de funciones de azufre que pueden emplearse como grupos directores en este tipo de procesos (concretamente a las sulfonas, cuyo uso se encontraba sin documentar al inicio de la Tesis) y a la generación de una mayor complejidad estructural.

    En el primer capítulo se describe la importancia de la reacción de alquenilación CH catalizada por paladio (reacción de Fujiwara-Moritani), haciendo hincapié en las ventajas que esta reacción posee en comparación con la reacción clásica de Mirozoki-Heck. Asimismo, se describe el estado del arte de esta área tan productiva haciendo hincapié en el uso de grupos directores eliminables para solventar los problemas de regioselectividad y reactividad. Este concepto se ha ilustrado con los ejemplos más representativos descritos en la bibliografía, destacando el creciente interés en el desarrollo de grupos directores que además de ser fácilmente eliminables sean químicamente flexibles y permiten derivatizaciones posteriores de los productos de funcionalización CH. Posteriormente se describen los precedentes más importantes del grupo investigador que ilustran la experiencia del mismo en al uso de funciones de azufre coordinantes en catálisis organometálica y en funcionalización CH. El capítulo concluye con la presentación del planteamiento general de la Tesis Doctoral.

    El capítulo 2 se centra en los resultados obtenidos en la reacción de funcionalización CH de N-(2-piridil)sulfonil-2-arilpirrolidinas, y su posterior derivatización hacia esqueletos bicíclicos más complejos de tipo benzopirrolizidina. En la primera parte del capítulo se realiza una breve introducción en la que se destaca la importancia de los derivados de 2-arilpirrolidinas y benzopirrolizidinas, además de presentar los precedentes bibliográficos más destacados referentes a la síntesis de moléculas basadas en este esqueleto. La parte central del capítulo describe los buenos resultados obtenidos en la alquenilación directa de 2-arilpirrolidinas catalizada por paladio(II) asistida por el grupo orto-director 2-piridil sulfonilo. La unidad coordinante SO2Py resulta clave para alcanzar elevados niveles de reactividad y selectividad. En presencia de triflato de N-fluoro-2,4,6-trimetilpiridinio ([F+]) como oxidante (en DCE a 110 ºC) tiene lugar limpiamente la mono-olefinación de una gran variedad de N-(2-piridil)sulfonil-2-arilpirrolidinas con olefinas monosustituidas deficientes electrónicamente tales como acrilatos, fenil vinil sulfona, vinilfosfonato de dimetilo o acrilonitrilo. La reacción también tiene lugar con olefinas menos activadas como los derivados de estireno, especialmente aquellos portadores de sustituyentes atractores de electrones en el anillo aromático. La versatilidad estructural con respecto a la sustitución en el anillo aromático del derivado de 2-arilpirrolidina también es muy amplia, tolerando sustituyentes tanto electrón-donadores como electrón-aceptores en las posiciones orto, meta o para e incluso pirrolidinas 2-heteroaril-sustituidas. La elevada reactividad proporcionada por este sistema catalítico permite el acceso a productos de di-orto-olefinación asimétricamente sustituidos, mediante una doble alquenilación secuencial con dos olefinas diferentes. La desprotección del grupo director puede llevarse a cabo mediante dos procesos diferentes: a) la utilización de Zn en medio ácido proporciona derivados de benzopirrolizidina; b) la reacción con amalgama de sodio en medio tamponado conduce a compuestos lactámicos tricíclicos con fusión de tipo [5,7,6].

    En la parte final del capítulo se describen estudios preliminares encaminados al desarrollo de otras reacciones de orto-funcionalización directa catalizadas por paladio de 2-arilpirrolidinas, tales como la halogenación, acetoxilación y alquinilación de la N-(2-piridil)sulfonil-2- fenilpirrolidina con buenos rendimientos. Estos primeros ensayos son muy prometedores y demuestran que el grupo SO2Py permite la funcionalización CH divergente de este tipo de sistemas.

    En el capítulo 3 se presentan los resultados obtenidos en la reacción de orto-alquenilación catalizada por paladio de bencil y fenetil 2-piridil sulfonas con olefinas deficientes de electrones y la síntesis de indanos a partir de los sustratos olefinados. En la primera parte del capítulo se realiza una breve introducción en la que se describen los precedentes bibliográficos más destacados de reacciones de funcionalización CH utilizando grupos directores basados en el azufre tales como tioéteres y sulfóxidos, destacándose que al inicio de la Tesis el empleo de sulfonas se encontraba sin documentar en la bibliografía habiendo aparecido únicamente dos precedentes en los últimos años. Asimismo, se presenta el interés de los derivados de indano y los métodos más importantes para la construcción de este tipo de esqueletos, fundamentalmente basados en catálisis organometálica y, especialmente mediante activación CH. A continuación se describe el desarrollo de un método práctico para la olefinación CH de bencil y fenetil sulfonas. El método tolera una variada sustitución tanto en la olefina como en la sulfona, así como una elevada compatibilidad funcional. A parte de la excelente capacidad orto directora del grupo 2-piridilsulfonilo es muy destacable la elevada selectividad hacia el producto de monoolefinación.

    El método es compatible con el desarrollo de una variante enantioselectiva de la reacción basada en el empleo de -alquil--aril sulfonas enantioenriquecidas como material de partida. Estos sustratos se obtienen con elevada pureza enantiomérica mediante reducción asimétrica catalizada por Cu de las correspondientes sulfonas -insaturadas empleando hidrosilanos como fuente de hidruro. Se obtienen los correspondientes productos de ortoolefinación y derivados de indano sin erosión de la pureza enantiomérica. Esta sección incluye una hipótesis mecanística preliminar y simplificado de la reacción de olefinación. La agrupación 2-piridil sulfona también es clave en la posterior aplicación a la síntesis de indanos. Así, un simple tratamiento con base fuerte proporciona acceso de forma rápida y estereoselectiva a derivados de indano con patrones de sustitución muy diversos.

    Finalmente se describe la desulfonilación de indanos portadores de un sustituyente aromático en C3 mediante -eliminación básica, seguida de una reacción de hidrogenación catalítica que proporciona de forma altamente estereoselectiva indanos 1,3-cis-disustituidos.

    El capítulo 4 recoge la parte experimental, que incluye los datos de caracterización de todas las moléculas preparadas. Se presentan también varios espectros de resonancia magnética nuclear que han resultado clave para la asignación estereoquímica de varias familias de compuestos.

    La Tesis concluye con un anexo en el que se presentan los esfuerzos por lograr un mayor entendimiento mecanístico de la reacción de olefinación CH catalizada por paladio de anilinas y aril alquil aminas, descrita por nuestro grupo investigador en el año 2011.