Papel de la somatostatina cortistatina y ghrelina en la desregulación celular y molecular del páncreas endocrino en situaciones metabólicas y extremas como la obesidad y la diabetes

• Autores: Belén Chanclón García
• Directores de la Tesis: Antonio Jesús Martínez Fuentes (dir. tes.), Francisco Gracia Navarro (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Córdoba (ESP) ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Rául Miguel Luque Huertas (presid.), David Antonio Cano González (secret.), Riccarda Granata (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
      • Cultivo de tejidos
    • Fisiología humana
      • Fisiología endocrina
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Endocrinología
  • Ciencias tecnológicas
    • Tecnología de los alimentos
      • Piensos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Helvia
• Resumen

  • El adecuado funcionamiento del eje neuroendocrino-metabólico es crucial para el mantenimiento de la homeostasis del organismo, de forma que los defectos de su regulación conducen con frecuencia a graves patologías, tales como la obesidad, anorexia o diabetes. En el complejo proceso de modulación de la homeostasis juega un papel esencial la regulación precisa de la secreción de neuropéptidos y hormonas, pues su disfunción puede provocar una liberación tanto excesiva como deficiente de estos factores que, a su vez, son la causa de desordenes endocrino-metabólicos. Así, la regulación de la homeostasis energética constituye en realidad un complejo proceso en el que están implicados diversos componentes tanto de origen central (hipotálamo), como hipofisario y periférico (tejido adiposo, estómago, hígado, páncreas, gónadas, etc) que, en conjunto, forman un circuito regulador integrado. Además, en los últimos años viene recibiendo una atención muy especial el sistema que regula la ingesta y las patologías asociadas, como la obesidad y anorexia, debido a que estas patologías están aumentando a tasas epidémicas en todo el mundo. La somatostatina (SST), es un péptido de 14 aminoácidos inicialmente aislado del hipotálamo ovino por su capacidad para inhibir la secreción de la hormona del crecimiento. Inmediatamente tras su descubrimiento se encontró que la somatostatina estaba ampliamente distribuida en diferentes órganos y tejidos, especialmente en el páncreas y el tracto gastrointestinal, y que ejerce una gama de acciones y funciones patofisiológicas desde la inhibición de secreciones endocrinas hasta la neurotransmisión, pero también ejerce el control de la motilidad intestinal, la función pancreática, función inmune y crecimiento de las células tumorales. Esta capacidad pleiotrópica de la SST es debida a la amplia distribución en el organismo de una familia de 5 receptores específicos de somatostatina con 7 dominios transmembrana (TMDs), llamados sst1- sst5, que a veces están presentes simultáneamente e interaccionando funcionalmente en la misma célula. Sin embargo, la acción pleiotrópica de la somatostatina también se debe a la existencia de un péptido muy similar de la misma familia, la cortistatina (CORT), descubierta en 1996, que comparte 11 aminoácidos con la SST, posiblemente explicando así la comparable afinidad (nM) con la SST por los 5 sst. Aunque la CORT también fue inicialmente descubierta en el cerebro y es especialmente abundante en el córtex, estudios posteriores han demostrado que este neuropéptido está también ampliamente distribuido en el organismo y puede imitar la mayoría de las acciones endocrinas y no endocrinas de la SST. Realmente, las mayores divergencias entre SST y CORT residen en la capacidad de esta última para controlar la actividad locomotora y ejercer potentes acciones antiinflamatorias. Por otro lado, la ghrelina, un péptido de 28 aminoácidos y acilado en su Ser-3, producido fundamentalmente en el estómago y presente también en el hipotálamo, fue descubierto por su capacidad para estimular la liberación de GH a través del receptor para los secretagogos sintéticos de GH (GHS-R). De forma similar a la SST, e inmediatamente tras su descubrimiento, se demostró que la ghrelina estaba presente en multitud de órganos y tejidos, y ejerce diferentes acciones en condiciones normales y patológicas, desde la motilidad intestinal a la función pancreática, y de manera muy importante, en la regulación de la homeostasis metabólica, el apetito y la ingesta. La regulación del eje neuroendocrino-metabólico es crucial para el correcto mantenimiento de la homeostasis del organismo, y sus defectos pueden producir graves patologías tales como obesidad, anorexia o la diabetes tipo 2. Dada la relevancia clínica y elevada prevalencia de estas patologías neuroendocrino-metabólicas, resulta esencial considerar su naturaleza multifactorial, analizando los diferentes sistemas de regulación implicados, y empleando modelos adecuados para obtener una perspectiva global, conjunta e integrada, que nos aproxime a su naturaleza real. En este contexto, la alteración del sistema regulador integrado por SST, CORT, ghrelina y sus receptores, pueden contribuir de manera relevante en la desregulación celular y molecular del páncreas endocrino en situaciones metabólicas normales y extremas como en la obesidad y el ayuno. Objetivos. El objetivo general de esta Tesis Doctoral es investigar el papel ejercido por los diferentes componentes del sistema SST/CORT/ghrelina y sus receptores (sst1-5, GHS-R1a) en condiciones metabólicas extremas como la obesidad y el ayuno. En particular, estableceremos el perfil de expresión básico, las funciones y la posible relevancia terapéutica de este sistema así como el de nuevos componentes del mismo identificados recientemente por nuestro equipo: los receptores truncados sst5 TMD1, TMD2 y TMD4, y la variante de ghrelina, In2 ghrelina. Para ello, la presente Tesis Doctoral propone los siguientes objetivos específicos: 1.- Establecer y caracterizar el perfil o patrón de expresión básico a nivel pancreático del sistema SST/CORT/ghrelina y sus receptores (sst1-5, GHS-R,) en ratones normales y en ratones sometidos a condiciones relacionadas con alteraciones metabólicas (obesidad y ayuno). 2.- Determinar el papel de la SST y la CORT en alteraciones metabólicas como el ayuno y la obesidad inducida por la dieta en ratones carentes de la expresión de CORT. 3.- Evaluar funcional y molecularmente los componentes concretos del sistema regulador formado por SST, CORT, ghrelina y sus receptores, cuyos niveles se alteren sustancialmente en respuesta a estados metabólicos extremos (obesidad y ayuno).