Resumen de Estudio de biomarcadores de pronóstico y respuesta a terapia en cáncer gástrico
El cáncer gástrico (CG) sigue siendo una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo, la alta incidencia y la falta de un tratamiento eficiente y específico hacen que sea un problema de salud mundial. Los adenocarcinomas de estómago solo tienen como tratamiento curativo la gastrectomía que habitualmente es complementado con radio/quimioterapia adyuvante. La quimioterapia se basa en combinaciones de 5-FU, Cisplatino y Taxanos. La falta de biomarcadores adecuados para el pronóstico y de respuesta a tratamiento hace que nos hayamos planteado estudiar la respuesta molecular a estos agentes en un modelo de líneas celulares de cáncer gástrico. Los adenocarcinomas gástricos comparten las características o hallmarks del cáncer, de las cuales la inestabilidad genómica aparece en más de la mitad de los CG. Dos de los mecanismos celulares que evitan la inestabilidad genómica son el DNA Damage Response (DDR) y Spindle Assemble Checkpoint (SAC), estos además están involucrados en la respuesta al tratamiento, por ello nuestro objetivo ha sido estudiar la implicación de estas dos rutas de señalización en el modelo y su implicación en la respuesta a Paclitaxel (PTX), irradiación y cisplatino. En primer lugar hemos demostrado que el tratamiento combinado de Cisplatino y Paclitaxel induce la apoptosis por una catástrofe mitótica en las células MKN45 siendo más eficaz que los tratamientos por separado. Por otra parte hemos encontramos que MAD2L1 y BUB1 son los dos genes que estaban sobreexpresados en las líneas celulares diseminadas. La diminución de los niveles de ambas disminuye la capacidad de proliferación, migración e invasión de estas células, induciendo el fenotipo senescente y la resistencia a PTX. Además niveles elevados de expresión de MAD2 correlacionan con un peor pronóstico en los pacientes con CG. Por otro lado hemos comprobado que los niveles elevados de CHK1, proteína clave de DDR, confieren resistencia a radiación y BLM y que los niveles elevados en el núcleo en tumores de pacientes correlacionan con un menor tiempo libre de progresión. Por otra parte hemos observado que la expresión de CHK1 está regulado por p53 y RB/E2F1 a nivel trascripcional y que los miR-195 y miR-503 podrían estar regulándolo a nivel postrascripcional. Por otro lado hemos estudiado la reparación y apoptosis generada por Cisplatino y Bleomicina en líneas celulares de CG. Las células resistentes a BLM eran incapaces de inducir la expresión de la proteína por-apoptoticas (Bax, Bad and Puma) mientras que esas mismas al ser sensibles a CDDP la apoptosis se daba por una degradación de MCL-1. Hemos observado que una ineficiente ruta de reparación de NER puede ser la causa de la sensibilidad al CDDP. Todo ello hace propongamos a CHK1 como un marcador de respuesta de irradiación y MAD2 un buen candidato de pronostico en CG.
