Resumen de Role of the immune receptor nod1 in vascular dysfunction and atherogenesis
De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de muerte a nivel mundial y la aterosclerosis es la patología de base. Esta enfermedad crónica se caracteriza por la retención de lípidos y la inflamación. La inflamación estéril originada por señales de daño como los cristales de colesterol o las LDLs oxidadas (oxLDLs) pueden activar el proceso de aterosclerosis cuando son reconocidas por los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs); sin embargo, también puede ser activado a través de estos mismos receptores como consecuencia de una infección sistémica o transitoria.
El objetivo principal de esta Tesis, la proteína nucleotide-binding oligomerization domain 1 (NOD1), es un sensor intracelular PRR del sistema inmune innato. En base a los antecedentes de NOD1 y las enfermedades cardiovasculares, nos planteamos la hipótesis sobre el posible papel de NOD1 en la regulación de las respuestas inmunes en la patogénesis de la aterosclerosis. Curiosamente, encontramos que Nod1 se induce en tejidos murinos ateroscleróticos y que su inactivación genética reduce la aterosclerosis desarrollada en estadios tempranos en ratones ApoE-/-.
Posiblemente, el primer paso en el desarrollo de aterosclerosis es la acumulación de lípidos en la íntima de las arterias como consecuencia de la disfunción endotelial que éstos inducen. En este sentido, encontramos que el efecto “protector” de la deleción de Nod1 es dependiente de células no-hematopoyéticas – concretamente, de células endoteliales (ECs). Nod1 regula la expresión de VCAM-1 en ECs a través de la detección de patógenos y oxLDLs, siendo estas últimas las señales de daño por excelencia en la aterosclerosis humana y ahora establecidas posiblemente como el primer ligando endógeno de NOD1. Estos resultados se traducen in vivo en una reducción significativa en la adhesión firme y en el reclutamiento posterior de monocitos y neutrófilos en la micro- y macro-vasculatura inflamada de ratones ApoE-/-Nod1-/-, aportando nuevos conocimientos sobre la contribución de los PRRs en el reclutamiento de leucocitos en respuesta a daño.
En resumen, nuestros resultados definen un papel clave de Nod1 en células no hematopoyéticas en lo que se refiere al reclutamiento temprano de leucocitos en vasos propensos a la aterosclerosis, sugiriendo la detección temprana de la activación de NOD1 como marcador de prognosis de la enfermedad. Asimismo, terapias dirigidas a inhibir la actividad de NOD1 en el endotelio podrían contribuir al cese de la pandemia de las enfermedades cardiovasculares sin comprometer la inmunidad del individuo.
