Resumen de Regulación epigenética mediante ezh2 y bmi1 em las células madre hematopoyéticas
Las células madre hematopoyéticas son, hasta la fecha, las células madre adultas mejor estudiadas y con un mayor potencial para la medicina regenerativa. Sin embrago, aunque los cambios que se producen en estas células madre adultas están siendo caracterizadas en los últimos años (mutaciones en p53, Ink4a/Arf), poco se conoce aún sobre los cambios epigenéticos, así como que consecuencias que tienen en el desarrollo y diferenciación a lo largo del envejecimiento, así como si podríamos revertir algunos de estos aspectos.
La Epigenética se encarga del estudio en la super-estructura de la cromatina, que pasa de un estado abierto conformacionalmente y accesible a la maquinaria de transcripción, llamada Eucromatina, a un estado cerrado y silenciado, llamado Heterocromatina. Estos cambios de estructura de la cromatina son reversibles y son debidos a las llamadas marcas epigenéticas, como pueden ser H3K27me3, H3K9me3, H2AK119Ub.
La imposición de estas marcas para cerrar o abrir la cromatina se deben a los dos complejos Polycomb (PcGs) y Trithorax (TrxG), respectivamente. En nuestro caso, nos vamos a enfocar en PcGs. Polycomb Group Genes (PcGs) está compuesto por dos diferentes complejos, PRC1, (Polycomb Repressive Complex 1) y PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2), ambos grupos formados por varias proteínas. En nuestro caso de estudio, Bmi1, pertenece al complejo 1 y Ezh2 al complejo 2.
Esta tesis se divide en dos capítulos complementarios:
Parte 1. Modelo murino con incremento de expresión de Ezh2 en células madre hematopoyéticas.
Recientes publicaciones han descrito el papel de Ezh2 (con modelos deficientes para Ezh2) en el desarrollo y diferenciación de las células B, en células epiteliales y en células nerviosas. A la vez, se ha descrito que Ezh2 funciona tanto como un oncogen como un supresor tumoral. Al ser la delección de Ezh2 letal en estados embrionarios, decidimos tomar la aproximación contraria y desarrollar una nueva línea transgénica con ganancia de de expresión de Ezh2 para ver si o bien incrementamos la probabilidad de cáncer o por el contrario es más resistente.
Parte 2. Modelo murino deficiente en Bmi1 en células madre hematopoyéticas.
Ha sido demostrado el papel de Bmi1 en el self-renewal de células madre hematopoyéticas, intestinales y neuronales. Sin embargo, el estudio en animales envejecidos no ha sido posible, ya que estos animales deficientes para Bmi1, mueren a los pocos meses de edad.
Para el estudio de la función de Bmi1 en animales adultos, se generó un ratón deficiente condicional para Bmi1, paro estudiar función específica en el posterior desarrollo de las diferentes líneas celulares hematopoyéticas.
