Implicación de los receptores fc y el factor nuclear-kb en la aterosclerosis experimental: mecanismos moleculares y aplicaciones terapéuticas

• Autores: Beñat Mallavia Onaindia
• Directores de la Tesis: Jesús Egido de los Ríos (codir. tes.), Carmen Gómez Guerrero (codir. tes.)
• Lectura: En la Universidad Autónoma de Madrid ( España ) en 2012
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Mercedes Salaices Sánchez (presid.), Carlos Félix Sánchez Ferrer (secret.), Luis Miguel Blanco Colio (voc.), José María Mostaza Prieto (voc.), Juan Antonio Moreno Gutiérrez (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Biblos-e Archivo
• Resumen

  • La aterosclerosis es una enfermedad compleja caracterizada por la acumulación progresiva de lípidos, células y matriz extracelular. Hoy en día es considerada una enfermedad inflamatoria, ya que la activación de mecanismos inmunes e inflamatorios juega un papel central en el inicio, progresión y desestabilización de las placas. Este trabajo aborda dos aspectos del proceso aterogénico: la respuesta inmune asociada a los receptores de Inmunoglobulinas G (Fc¿R ) y la actividad inflamatoria del factor nuclear-¿B (NF-¿B).

    En la primera parte analizamos la contribución específica de los Fc¿R de los macrófagos infiltrantes en el desarrollo de las lesiones del modelo experimental de aterosclerosis (ratones deficientes en apolipoproteína E (apoE-/-) alimentados con dieta hiperlipídica). Para ello, generamos ratones quimera mediante trasplante de médula ósea de ratones deficientes en la cadena-¿, la subunidad necesaria para la funcionalidad de los Fc¿R activadores. En los ratones con deficiencia funcional en los Fc¿R de sus células de origen hematopoyético (principalmente macrófagos), encontramos una reducción del tamaño de las lesiones ateroscleróticas y un menor contenido de células infiltrantes (macrófagos y linfocitos T) y mediadores inflamatorios (NF-¿B, citoquinas, quimioquinas y moléculas de adhesión), sin cambios en los niveles séricos de lípidos ni en el patrón de inmunoglobulinas totales y específicas de lipoproteínas de baja densidad oxidadas. La ausencia de Fc¿R redujo la población de macrófagos pro-inflamatorios M1 y de células espumosas y aumentó los macrófagos con fenotipo reparador M2, tanto en las lesiones como en células peritoneales. In vitro, los macrófagos derivados de médula ósea de ratones deficientes en Fc¿R mostraron una respuesta atenuada a la estimulación con inmunocomplejos, con menor expresión de genes inflamatorios y estrés oxidativo.

    En la segunda parte estudiamos los efectos anti-inflamatorios del péptido permeable SLN que contiene la secuencia de localización nuclear de la subunidad p50 del NF-¿B. En células vasculares y macrófagos estimulados con lipopolisacárido, el tratamiento con el péptido inhibidor SLN, pero no su control estructural mutado, previno de forma dosis-dependiente la translocación de NF-¿B al núcleo y su posterior actividad transcripcional. El péptido SLN también bloqueó la interacción del NF-¿B activado con las importinas (¿3, ¿4 y ¿5) y redujo la expresión de genes dependientes de NF-¿B y la migración en ambos tipos celulares, sin afectar su viabilidad o capacidad proliferativa. En estudios in vivo, el tratamiento con el péptido inhibidor redujo significativamente el tamaño de las lesiones aórticas de ratones ateroscleróticos, así como el contenido de macrófagos infiltrantes, la actividad de NF-¿B y la expresión de genes inflamatorios modulados por este factor.

    Estos estudios proporcionan las bases para el desarrollo racional de nuevas terapias, como la inmunomodulación basada en el bloqueo de los Fc¿R o el tratamiento anti-inflamatorio con inhibidores de la translocación nuclear de NF-¿B, que podrían aplicarse a la aterosclerosis, una patología con elevado impacto clínico.