Desarrollo de nuevas estrategias en fase sólida para la obtención de péptidos modificados: Aplicación a la síntesis de análogos de peptinas

• Autores: Carolina Torres García
• Directores de la Tesis: Ernesto Nicolás Galindo (dir. tes.), Miriam Royo Expósito (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2015
• Idioma: español
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Péptidos
    • Química orgánica
      • Compuestos heterocíclicos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • Tradicionalmente, los péptidos se han considerado como malos candidatos para convertirse en fármacos, sin embargo, cada vez más se está cambiando está visión y se están ampliando los esfuerzos para incrementar sus aplicaciones dentro del campo terapéutico. Para ello es necesario llevar a cabo modificaciones que permitan minimizar sus desventajas como pueden ser la rápida degradación por enzimas, o la poca capacidad de traspasar membranas biológicas. La química juega un papel crucial en este sentido, ya que mediante una gran variedad de modificaciones en las estructuras peptídicas (ciclación, modificación de extremos, unión a biomoléculas) se pueden mejorar su perfil como potenciales fármacos. La presente tesis doctoral se ha centrado en el desarrollo de metodologías sintéticas para la preparación de péptidos, tanto lineales como cíclicos, y otros derivados peptídicos. En concreto, se ha trabajado en una estrategia basada en la unión de los aminoácidos al soporte sólido a través de su cadena lateral. Habitualmente, este tipo de aproximación está reservada a aminoácidos con cadenas laterales con grupos funcionales fácilmente modificables, sin embargo, este trabajo se ha centrado en los aminoácidos triptófano y fenilalanina. Desde el punto de vista del triptófano se ha desarrollado un tipo de unión al soporte polimérico basada en un enlace hemiaminal. Para ello, se han derivatizado los soportes poliméricos con espaciadores de tipo dihidropiranilo y se llevado a cabo la reacción con un derivado de triptófano (Fmoc-Trp-OAlilo). Una vez optimizadas las condiciones, tanto de acoplamiento del aminoácido como de su posterior liberación por tratamiento acidolítico, con bajas concentraciones de TFA, se ha llevado a cabo la síntesis de diferentes péptidos modelo para demostrar la versatilidad de la metodología. Se han preparado una dicetopiperacina (Brevianamida F), el octapéptido cíclico Axinelina B y el heptapéptido cíclico Unguisina A. En relación a la fenilalanina, ésta se ha unido a un soporte polimérico de tipo piperacino (amina secundaria) utilizando el derivado Fmoc-Phe(pNH2)-OAlilo, mediante la formación de un enlace triaceno. Desde el punto de vista sintético, el triaceno es considerado a la vez como un posible espaciador que no deja traza y también como un espaciador multifuncional. Estos dos conceptos se han aplicado a la síntesis de diferentes péptidos modelo (lineales, cíclicos, modificados en N- o C-terminal). En cuanto al primer concepto, se ha comprobado que tras la liberación de los productos anclados a la resina en condiciones acidolíticas, con bajas concentraciones de TFA, se obtienen las correspondientes sales de diazonio que, tras reducirlas con Fe2SO4.7H20, permiten regenerar el anillo de fenilalanina sin modificación alguna que indique cuál ha sido el punto de unión del aminoácido. Por otra parte, respecto al concepto multifuncional, también se ha comprobado que, únicamente variando las condiciones de desanclaje, es posible obtener derivados con diferentes funcionalizaciones en la posición para del anillo de fenilalanina. Concretamente se han preparado los derivados H, OH, OMe, N , I, F. 3 Finalmente, también se ha evaluado la versatilidad de esta metodología basada en la fenilalanina para preparar un tipo de derivados conocidos como peptinas, unas moléculas estructuralmente muy complicadas que se caracterizan por tener un sistema tricíclico de carácter peptídico, además de varios centros quirales, y que presentan actividades biológicas como ligandos de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs). Se ha sintetizado una quimioteca con diferentes análogos de peptina, sus precursores lineales y también los correspondientes conjugados con dos estructuras privilegiadas como son la indoloquinolicidina y el (1S,2R)?1?amino?2?indanol y se ha testado su actividad biológica frente a diferentes GPCRs, concretamente receptores de adenosina, dopamina y serotonina.