Desenvolupament d’una nova síntesi d’un antivíric d’alt valor afegit: des de la gènesi fins a la producció industrial

• Autores: Javier Velasco Turbau
• Directores de la Tesis: Jaume Farras i Soler (dir. tes.), Xavier Ariza Piquer (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2012
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ramón Canela (presid.), Ernesto Nicolás Galindo (secret.), Ramon Berenguer Maimo (voc.)
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • L’hepatitis B és una infecció hepàtica potencialment mortal causada pel virus de l’hepatitis B. Es tracta d’una malaltia infecciosa caracteritzada per necrosi hepatocel•lular. L’hepatitis B pot esdevenir en un procés agut i posteriorment en un procés crònic, el qual pot acabar en cirrosi del fetge, càncer de fetge, insuficiència hepàtica i mort del pacient. L’hepatitis B és la infecció més comú en tot el món. Tot i l’existència d’una vacuna preventiva de gran eficàcia des de 1982, es calcula que al món hi ha 2000 milions de persones infectades i més de 350 milions de persones amb infecció hepàtica crònica desenvolupada. La probabilitat que la infecció es torni crònica depèn de l’edat a la que es produeix el contagi, sent de major risc el contagi en nens petits. Aproximadament un 90% dels lactants infectats durant el primer any de vida pateixen infecció crònica a posteriori, al igual que entre el 30 – 50% dels nens infectats entre 1 – 4 anys d’edat. Aproximadament un 25% dels adults amb infecció crònica adquirida durant la infància moren de cirrosi o càncer hepàtic relacionats amb el virus de l’hepatitis B (VHB). En canvi, el 90% dels adults sans que son infectats pel VHB es recuperen i queden totalment lliures del virus en uns 6 mesos aproximadament. Actualment existeixen set medicaments autoritzats pel tractament de l’hepatitis B. Aquests inclouen medicaments antivirals i moduladors del sistema immunitari. L'objectiu principal del present treball ha estat el desenvolupament industrial d'una nova síntesi de la 2-amino-9-[(1S,3R,4S)-4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metileniciclopentil]-1H-purin-6(9H)-ona, un carbanucleòsid que presenta una elevada activitat antiviral enfront el VHB. En l’actualitat és el fàrmac que presenta menor resistència al virus i aquest fet és de gran importància donat que l’hepatitis B crònica no té cura i el malalt s’ha de medicar de manera indefinida. Degut a la seva elevada eficàcia i el seu gran valor afegit, la 2-amino-9-[(1S,3R,4S)-4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metileniciclopentil]-1H-purin-6(9H)-ona representa un fine chemical d’interès per a la indústria farmacèutica. Cal afegir que la patent original caduca en 2015 i passa a ser un fàrmac genèric. En el present treball s’han estudiat diferents aproximacions sintètiques al fàrmac amb l’objectiu de desenvolupar industrialment una nova via que sigui industrialitzable i que presenti millores sobre les rutes sintètiques existents. Així, en el capítol 1 del present treball s’ha abordat l’exploració de diferents rutes sintètiques i l’establiment d’un primera via sintètica al fàrmac. En concret, es discuteixen dues aproximacions, una basada en la preparació de l’API a partir d’anells ciclopentànics i l’altra basada en la construcció a partir d’estructures acícliques. En el capítol 2, s’ha resumit la feina de desenvolupament realitzada sobre la ruta escollida, on es detalla acuradament la introducció de millores e inventiva. Finalment, en el capítol 3 s’ha abordat el desenvolupament industrial, l’escalat de la ruta i l’obtenció del producte final amb qualitat farmacèutica. En resum, el procediment sintètic desenvolupat consta d’onze etapes. L’esquelet ciclopentànic es preparat a partir de precursors acíclics on les etapes clau són una reacció aldòlica estereoselectiva i una ciclació catalítica de Ti(III) entre un epòxid i un alquí. La introducció de la purina sobre el carbocicle mitjançant una reacció de Mitsunobu permet completar la síntesi. Cal destacar que l’ús del grup p-nitrobenzoïl a les etapes finals permet purificar els intermedis per cristal•lització evitant així la cromatografia i fent la síntesi escalable. La hidròlisi selectiva de la posició 6-cloro de la purina amb àcid fòrmic és també essencial per tal d’obtenir el producte final per cristal•lització.