Dany genètic i la seva modulació en pacients amb malaltia renal crònica

• Autores: Lara Rodríguez Ribera
• Directores de la Tesis: Ricardo Marcos Dauder (dir. tes.), Susana Pastor Benito (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2015
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: N. Xamena (presid.), Naouale El-Yamani (secret.), Aleix Cases (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Genética
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Nefrología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  DDD 
• Resumen

  • Els pacients amb malaltia renal crònica (MRC) tenen una alta incidència de càncer i alts nivells de dany genètic degut a diverses causes com ara la inestabilitat genètica, deguda a defectes en la reparació del DNA, l¿efecte genotòxic d¿algunes toxines urèmiques, la reducció d¿antioxidants, i l¿estrès oxidatiu causat pel procés de diàlisi. La utilització de noves tècniques de diàlisi i complementar la teràpia amb antioxidants podria ajudar a reduir el dany genètic dels pacients amb MRC i minimitzar les seves conseqüències. En aquest context, l¿objectiu principal d¿aquesta tesi ha estat estudiar el dany genètic en pacients amb MRC i avaluar si les diferents tècniques de diàlisi poden modular el dany observat. Per això ens vam proposar realitzar els següents estudis: (I) un estudi transversal avaluant el dany genètic en una població de 373 malalts amb MRC i 179 controls; (II) un estudi longitudinal sobre de l¿efecte que pot tenir el temps en hemodiàlisi (HD) en els nivells de dany genètic de 70 pacients amb MRC sotmesos a HD; (III) un estudi longitudinal, en una població de 33 individus, sobre els efectes que produeix el canvi d¿HD a hemodiafiltració (HDF) a nivell de dany genètic; (IV) un estudi longitudinal, en una població de 29 individus, sobre l¿efecte que produeix en el dany genètic i la capacitat antioxidant el canvi de membranes d¿HD de polisulfona (PS) a membranes de PS recobertes de vitamina E (PSE). Els nostres resultats mostren que els pacients amb MRC presenten major dany genètic (valorat com a freqüència de micronuclis, MN) i inestabilitat genòmica (radiosensibilitat). De la mateixa manera hem pogut observar que el temps en HD ajuda a disminuir els nivells de dany en el DNA i incrementa l¿habilitat de reparació en els pacients amb MRC. També hem observat que l¿HDF és una bona alternativa a l¿HD per disminuir els nivells de dany genètic i millorar la capacitat antioxidant dels malalts; però en canvi l¿ús de membranes PSE, tot i que redueixen les bases oxidades del DNA, no han demostrat canvis significatius en la capacitat antioxidant ni en la freqüència basal de MN i trencaments del DNA. Les toxines urèmiques, acumulades durant la MRC degut a la reducció del filtrat glomerular, poden estar involucrades tant en l¿evolució de la malaltia, com en l¿increment de dany genètic dels malalts . Així, aquest ambient urèmic i la inflamació crònica es creu que poden estar involucrats en la reparació de ferides, accentuant el dany renal dels pacients. La fibrosi tubulo-intersticial és el resultat d¿una reparació aberrant on el teixit epitelial és substituït per una cicatriu produïda per l¿acumulació de matriu extracel·lular. Per a millorar la comprensió dels efectes de les toxines urèmiques en la reparació de les ferides i en el procés fibròtic, un altre objectiu ha estat avaluar in vitro l¿efecte de quatre compostos resultants del estrès carbonil (GO, MGO, MDA i HHE) sobre la capacitat de reparar lesions en l¿epiteli tubular. Cal emfatitzar que aquest ha estat el primer cop que s¿avaluen l¿efecte del compostos reactius de carbonil (RCC) en la reparació de ferides en el ronyó. Els nostres resultats mostren que els RCC tenen efectes diferenciats en la reparació de ferides. Mentre el MDA i el GO endarrereixen el tancament de les ferides mitjançant la disrupció de la vimentina i la desciliació de les cèl·lules tubulars, l¿HHE i en menor grau el MGO, produeixen canvis morfològics, transcriptòmics i proteics en les cèl·lules tubulars compatibles amb la anomenada transició epiteli-mesènquima (EMT). La lleu disrupció de la vimentina observada després d¿aquests tractaments, evitaria un increment en la capacitat de migració propi d¿una completa EMT.