Disseny, síntesi i avaluació biològica i biofísica d’anàlegs de polimixina

• Autores: María García Subirats
• Directores de la Tesis: Francesc Rabanal Anglada (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2015
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Isabel Haro Villar (presid.), Ernesto Nicolás Galindo (secret.), Meritxell Teixidó Turá (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Péptidos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • El problema de la resistència bacteriana ha esdevingut un problema de salut pública global. Cada cop apareixen més soques bacterianes resistents a dos o més fàrmacs i és especialment preocupant la manca d'antibiòtics en el mercat per a combatre les infeccions que aquests provoquen. És per això que un dels grans objectius del descobriment de nous fàrmacs antibiòtics és la recerca de nous compostos capaços de combatre aquests microorganismes. Els pèptids antimicrobians són una classe d'antibiòtics que en el darrers anys han despertat interès degut al seu particular mecanisme d'acció: actuen principalment sobre la membrana bacteriana, i són menys susceptibles de generar resistència per part del bacteris. Destaquem entre aquests pèptids antimicrobians, la polimixina, antibiòtic natural produït pel Bacillus polymyxa. És un compost antibacterià actiu contra bacteris Gram-negatius, però que presenta l'inconvenient de ser tòxic a nivell renal i neuronal. En aquesta tesi es descriu el disseny, la síntesi i l'activitat d'anàlegs de polimixina. Es va simplificar l'esquelet peptídic del producte natural, de manera que fos mes assequible la síntesi química dels anàlegs, la preparació a gran escala, i una potencial reducció de toxicitat. Les modificacions que es van dur a terme van ser substituïr l'enllaç lactàmic que tanca el cicle, per un enllaç disulfur, l'àcid gras natural ramificat, es va substituir per un de lineal, i es van fer substitucions d'alguns aminoàcids per observar l'efecte que provocaven en l'activitat bacteriana. També es van sintetitzar anàlegs retroenantiòmers, per tal de veure la implicació de l'esquelet peptídic en la interacció amb les membranes, i finalment es va preparar un compost conjugat d'un anàleg de polimixina i l'espermina, una poliamina de cadena llarga. Es va estudiar la seva activitat antibiòtica in vitro amb assajos de concentració mínima inhibitòria (CMI). I posteriorment es van realitzar estudis d'activitat biofísica, realitzant assajos amb models de membrana bacteriana, com són els liposomes i les monocapes lipídiques. Aquesta tesi demostra que és possible simplificar l'estructura de la polimixina, obtenint-se compostos antibiòtics actius in vitro que mostren propietats biofísiques similars a les del producte natural.