El control de la polaridad celular de los neuroblastos por ?-Catenina en la génesis del Meduloblastoma Wnt

• Autores: Antonio Herrera Camacho
• Directores de la Tesis: Dolors Serra Cucurull (dir. tes.), Sebastián Pons Fuxá (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2015
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Joan Roig Amorós (presid.), Gwenvael Le Dréau (secret.), Marta Llimargas Casanova (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología animal (zoología)
      • Desarrollo animal
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  Dipòsit Digital de la UB  TDX 
• Resumen

  • El control de la polaridad celular de los neuroblastos por ß-Catenina en la génesis del Meduloblastoma Wnt. El meduloblastoma es un tumor cerebral maligno localizado en la fosa posterior del cráneo, con una muy alta incidencia en niños. Hasta cuatro distintos subgrupos de meduloblastomas pueden ser definidos en base a su huella genética y sus características clínicas: Wnt, Shh, Grupo 3 y Grupo 4. El origen celular del meduloblastoma Wnt había sido cuestión de debate hasta recientemente, cuando estudios con modelos animales linaje específicos demostraron que los meduloblastomas del subtipo Wnt, a diferencia de los otros subtipos, surgen de los progenitores del romboencéfalo. En meduloblastomas Wnt, mutaciones en el dominio de fosforilación de GSK-3ß de la secuencia de ß-Catenina (residuos 33-37), generan formas meta-estables de ß-Catenina (sß-Catenina). La estructura de ß-Catenina le confiere la capacidad de ejercer una doble función celular, transcripcional y estructural. Por un lado, ß-Catenina regula la actividad de la ruta canónica de Wnt mediante la estimulación de la transcripción dependiente de Tcf (función transcripcional), y por otro lado, forma parte estructural de las uniones adherentes a través de su asociación a Cadherinas clásicas (función estructural). Sin embargo, no está definida la contribución de cada una de estas funciones de ß-Catenina en el mecanismo oncogénico del meduloblastoma Wnt. En la presente tesis hemos desarrollado un modelo in vivo para estudiar los estadios iniciales de este tumor que consiste en la electroporación de una forma estable de ß-Catenina (sß-Catenina) en los progenitores del tubo neural de pollo. De esta forma conseguimos reproducir los crecimientos preneoplásicos observados en el modelo de ratón del meduloblastoma Wnt. Tomando ventaja de este modelo in vivo, observamos que en los crecimientos aberrantes inducidos por sß-Catenina las células se mantienen como progenitores Sox2+ con un ratio de proliferación bajo, debido a una extensión de la fase M del ciclo celular. Estos crecimientos aberrantes comenzaban con una formación excesiva de complejo apical (AC) que causaba una alteración de la mitosis concomitante con el inicio de invaginaciones en la cara apical del neuroepitelio. Mediante diferentes experimentos que nos permitían diseccionar la función estructural y transcripcional de ß-Catenina demostramos que mientras la actividad transcripcional de ß-Catenina inducía la expresión de aPKC, un componente clave del complejo apical (AC), la interacción entre ß-Catenina y N-Cadherina era requerida para conducir el transporte apical de los componentes del AC. Además demostramos que la pérdida del AC era requisito esencial para la diferenciación de los neuroblastos y que la expresión de los mutantes, N-Cadherin¿ßCat o aPKC¿K274W, los cuales desestabilizan el AC, reducían significativamente la aparición de malformaciones inducidas por ß-Catenina. Por lo tanto, concluimos que sß-Catenina mantiene el estado progenitor de los neuroblastos mediante la formación excesiva de AC que conduce a malformaciones en el neuroepitelio que son el origen de las malformaciones preneoplásicas inducidas por ß-Catenina durante el desarrollo del SNC. Estos datos ofrecen una novedosa visión de los mecanismos subyacentes a la generación de meduloblastomas.