Estudio de perfiles moleculares en pacientes con síndrome mielodisplásicos

• Autores: Vera Ademà Llobet
• Directores de la Tesis: L. Barrios (dir. tes.), Francesc Solé Ristol (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Josép María Ribera Santasusana (presid.), Jordi Esteve Reyner (secret.), Pierre Fenaux (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
      • Citogenética
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Hematología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  DDD 
• Resumen

  • Los SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD) son una enfermedad heterogénea clonal de células madre hematopoyéticas. Se caracteriza por una medula ósea ineficaz que produce citopenias en sangre periférica. La severidad de estas citopenias y el riesgo incrementado a progresar a una leucemia mieloide aguda determinarán la evolución de la enfermedad y del paciente. Actualmente estos pacientes se clasifican de acuerdo con 7 subcategorías que establece la revisión del 2008 de la clasificación de la WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. La alta heterogeneidad de cada subcategoría ha hecho necesarios sistemas de puntuación, el más utilizado es el IPSS-R (International Prognostic Scoring System) e incluye 3 variables, las citopenias en sangre periférica, el porcentaje de blastos en médula ósea y el cariotipo. Nos permite evaluar la supervivencia global (SG) y la probabilidad de progresión a leucemia mieloide aguda. La hipótesis global del trabajo es que alteraciones detectadas mediante técnicas moleculares permiten mejorar la definición del pronóstico de pacientes con SMD. Para dilucidar la hipótesis general, se han estudiado tres grupos de pacientes con cariotipos distintos: pacientes con SMD y cariotipo monosómico y/o complejo, pacientes con el cromosoma 7 alterado mediante FISH y pacientes con deleción 5q [del(5q)]. Pacientes con cariotipo monosómico y con alteraciones en el cromosoma 7 se incluyen en el grupo de SMD de alto riesgo. En cambio, pacientes con del(5q), cuando esta se detecta de manera aislada, se incluyen en el grupo de SMD de bajo riesgo. La del(5q) en un cariotipo complejo pasa a ser de pronóstico desfavorable. Primero analizamos el efecto del cariotipo monosómico (MK). Estudiamos 1.054 pacientes con SMD y cariotipo alterado con el objetivo de describir la incidencia, características y pronóstico del MK, y su relación con la SG y el riesgo de progresión a LMA. Este estudio ha permitido determinar que el mal pronóstico asociado a los pacientes con MK, en el contexto de un cariotipo complejo, se debe a la complejidad en el cariotipo lo que les confiere un peor pronóstico, es decir peor SG y mayor riesgo de progresión a LMA. Segundo, estudiamos 820 pacientes por FISH con SMD, su cariotipo no mostró la monosomía 7 o la deleción 7q. El objetivo del estudio era determinar si la detección mediante FISH de estas alteraciones afectaba a su clasificación. El 5,2% de los casos fueron positivos, esto es de importante relevancia ya que la -7 o la del(7q) se relacionan con un impacto pronóstico negativo. Este estudio nos permitió detectar diferencias significativas en la SG de pacientes con riesgo morfológico intermedio (WHO 2008) FISH positivos y negativos. Debido a la relación de estas alteraciones del cromosoma 7 y un peor pronóstico, sería altamente recomendable analizar mediante FISH las alteraciones que no cumplan criterios de clonalidad.a El último grupo de pacientes que estudiamos presentaban la del(5q). Estudiamos un total de 228 pacientes con neoplasias mieloides (SMD y LMA) y del(5q). Mediante el estudio por secuenciación masiva del exoma pudimos determinar los 6 genes más mutados en nuestra serie: TP53, DNMT3A, CSNK1A1, SF3B1, PRPF8 y ASXL1. TP53 y DNMT3A presentaron un efecto negativo en la SG de los pacientes, pero sólo DNMT3A, retuvo la influencia independiente en la SG, en el análisis multivariado. El perfil mutacional de pacientes con del(5q) no se ha podido determinar. Estudios iniciales en pacientes con CSNK1A1 mutado, por su relación con una buena respuesta a la lenalidomida. Los pacientes con TP53 deberían ser controlados de manera frecuente, por el impacto negativo en la SG de mutaciones en este gen. Y, por último, mutaciones en DNMT3A deberían estudiarse en más pacientes con del(5q) para esclarecer su relación.