Dual motor responses elicited by ethanol administered into the pVTA of rats: Implications for the development of a new strategy for alcohol-relapse treatment
- Autores: Lucia Marti Prats
- Directores de la Tesis: Ana Polache Vengut (dir. tes.), Luis Granero Maciá (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2015
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Teodoro Zornoza Sabina (presid.), María José Sánchez Catalán (secret.), David Belin (voc.)
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- Resumen
Según la Organización Mundial de la Salud, el alcoholismo constituye uno de los principales factores de riesgo de enfermedad, discapacidad y muerte. Dada esta problemática, múltiples investigaciones se han centrado en mejorar los insatisfactorios tratamientos disponibles hasta la fecha, especialmente, en lo referente a la prevención de las recaídas durante los periodos de abstinencia, el mayor problema que a nivel clínico refiere este tipo de paciente. Sin embargo, los avances en este campo se han visto limitados debido a que las bases biológicas que subyacen a los efectos reforzantes del alcohol no se han identificado con certeza. Intentando dar respuesta a esta incógnita han surgido diferentes corrientes de pensamiento. Algunos autores han indicado que las propiedades reforzantes del alcohol derivarían de la propia molécula del etanol. Otros, afirman que el acetaldehído (ACD), su principal metabolito, o ciertos derivados de éste como es el salsolinol (SAL), obtenido al conjugarse el ACD con la dopamina, juegan un papel clave en la activación de las neuronas dopaminérgicas del sistema mesocorticolímbico-dopaminérgico. Un mayor conocimiento de cómo el etanol o sus derivados contribuyen a las propiedades reforzantes del alcohol, podría constituir un factor esencial para el desarrollo de farmacoterapias más eficaces. Además, existe un amplio corpus experimental que acredita la relevancia del ACD en la activación de las neuronas dopaminérgicas tras el consumo de alcohol. Por otra parte, esta activación es crucial para el desarrollo de la adicción y las recaídas en los pacientes en tratamiento. Por ello, se ha propuesto a los compuestos capaces de inactivar químicamente al ACD como una prometedora nueva intervención terapéutica. Entre estos compuestos, denominados agentes secuestrantes del ACD, se han evaluado a nivel preclínico la L-Cisteína y la D-Penicilamina (DP). Considerando este escenario, la presente Tesis Doctoral ha analizado estas dos vertientes. Por un lado, se ha explorado el mecanismo de acción del etanol, mediante una aproximación conductual, ahondando en la posibilidad de que el etanol pueda ejercer una acción dual sobre la actividad de las neuronas dopaminérgicas presentes en el área tegmental ventral (VTA). En concreto, estos efectos contrapuestos serían derivados de la acción simultánea de la fracción no metabolizada del etanol y de sus derivados (ACD y/o SAL). Asimismo, se ha evaluado la eficacia de la DP, como una nueva estrategia terapéutica para prevenir las recaídas en el consumo de alcohol. La eficacia de este agente secuestrante del ACD se ha evaluado a través de la expresión del fenómeno Alcohol Deprivation Effect (ADE) (un modelo preclínico), en un paradigma de autoadministración operante. Así, las conclusiones más relevantes derivadas de los datos obtenidos en la presente Tesis son: 1- La administración intra-VTAp (área tegmental ventral posterior) de etanol da lugar a efectos contrapuestos y simultáneos sobre la actividad de las neuronas DA del VTA, que se reflejan como aumento o disminución de la conducta motora en la rata. 2- La administración de una dosis baja de etanol (35 nmol), en VTAp, no induce ningún cambio significativo en la actividad locomotora de la rata, lo que sugiere que, a esta dosis, ambos efectos tienden a compensarse entre sí. 3- Los derivados resultantes del metabolismo del etanol en el cerebro, ACD y / o SAL, podrían ser los responsables de la excitación de las neuronas dopaminérgicas en el VTA. 4- El bloqueo local de los receptores opioides de tipo mu, es capaz de suprimir la activación locomotora inducida por la administración intra-VTAp de etanol, indicando la participación de estos receptores en los efectos activadores derivados del etanol. 5- El etanol per se parece explicar los efectos inhibitorios sobre la actividad neuronal dopaminérgica. 6- Los receptores GABAA podrían actuar como mediadores de los efectos depresores producidos por la fracción no metabolizada de etanol. 7- La administración sistémica de DP es capaz de suprimir el fenómeno ADE en un paradigma operante, lo que sugiere que este compuesto es eficaz para prevenir recaída en el consumo de etanol.
