Exploración de los sitios de unión de antitumorales a la tubulina mediante herramientas computacionales y simulaciones de dinámica molecular

• Autores: Claire Coderch Boué
• Directores de la Tesis: Federico Gago Badenas (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Alcalá ( España ) en 2012
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Beatriz de Pascual-Teresa Fernández (presid.), José Carlos Díez Ballesteros (secret.), Carlos M. Galmarini (voc.), Fanny Roussi (voc.), Antonio Jesús Morreale De León (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Farmacología molecular
  • Ciencias médicas
    • Farmacodinámica
      • Mecanismos de acción de los medicamentos
    • Farmacología
      • Evaluación de medicamentos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  e_Buah  TESEO 
• Resumen
  • español

    El cáncer en sus diferentes manifestaciones es una de las principales enfermedades de nuestros días y, según la Organización Mundial de la Salud, una de las principales causas de muerte en los países desarrollados. El arsenal farmacéutico empleado para tratar los tumores incluye agentes que interfieren en la biosíntesis de ADN y otros que alteran la maquinaria de la célula necesaria para la correcta división celular. A esta familia de agentes terapéuticos pertenecen los fármacos que actúan interfiriendo en la dinámica microtubular. Este grupo fue inicialmente integrado por los alcaloides de la Vinca y posteriormente ampliado con la incorporación del paclitaxel, aislado de la corteza del Tejo del Pacífico y que constituyó un hito en el tratamiento del cáncer de ovario. Aún así, siguen siendo necesarios grandes esfuerzos para obtener nuevas entidades químicas capaces de alterar la dinámica microtubular al unirse a sus dianas con gran afinidad, a la vez que sean capaces de soslayar las diferentes resistencias al tratamiento que se han ido describiendo. Los métodos computacionales se han convertido en herramientas cada vez más útiles para la caracterización de sitios de unión de los ligandos a sus receptores, el estudio del acoplamiento del ligando al receptor y la realización de dinámicas moleculares, todas ellas capaces de aportar información que normalmente va más allá de las capacidades de los métodos experimentales. El objetivo de esta tesis doctoral fue estudiar la unión fármacos estabilizantes y desestabilizantes de microtúbulos a sus diferentes dianas en la tubulina mediante técnicas de modelado molecular y métodos computacionales, y dar una explicación plausible a las relaciones estructura-actividad descritas para ellos. Este trabajo de investigación se realizó en colaboración con los grupos de los profesores Fernando Díaz y José Manuel Andreu del Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC), Weishuo Fang del Institute of Materia Medica of the Chinese Academy of Medical Sciences, Dr. Antonio Morreale del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC) e investigadores de la empresa privada PharmaMar.

  • English

    Cancer, in its many forms, is one of the main diseases of our time and, according to the World Health Organization, one of the major causes of premature death in industrialized countries. The pharmaceutical armamentarium to treat malignancies includes agents that interfere with DNA biosynthesis and others that alter the cellular machinery necessary for cell division. Among the therapeutic families that compose this last group one of the most extended in clinical use is the family of microtubule interfering drugs, initially represented by the Vinca alkaloids and then extended with the incorporation of paclitaxel, which was isolated from the bark of the Pacific yew tree. Nonetheless more efforts are needed aimed at obtaining new chemical entities capable of binding to microtubules with high affinity and simultaneously overcoming the described resistances to treatment. Computational methods have become increasingly useful in a number of areas such as characterization of ligand-binding sites, ligand docking and molecular dynamics simulations as they provide information that is usually beyond experimental possibilities. The purpose of this D. Phil. thesis was to study, by means of molecular modelling techniques and computational methods, the binding of microtubule stabilizing and destabilizing drugs to their different target sites in tubulin and gain additional insight into the structure-activity relationships. This research was carried out in collaboration with the groups of Profs. Fernando Díaz and José Manuel Andreu at the Centro de Investigaciones Biológicas (CSIC), Prof. Weishuo Fang’s group at the Institute of Materia Medica of the Chinese Academy of Medical Sciences, Dr. Antonio Morreale’s group at the Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC), and PharmaMar researchers.