Papel de la ventilación mecánica durante la circulación extracorporea sobre los mediadores de la respuesta inflamatoria

• Autores: Amparo López Gómez
• Directores de la Tesis: Juan Martínez León (dir. tes.), Rosario Vicente Guillén (dir. tes.), Guillermo García March (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Manuel Barberá Alacreu (presid.), María Pilar Argente Navarro (secret.), Ana Isabel González Román (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Cirugía
      • Anestesiología
      • Cirugía del corazón
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  • Tesis en acceso abierto en: RODERIC
• Resumen

  • RESUMEN TESIS: PAPEL DE LA VENTILACIÓN MECÁNICA DURANTE LA CIRCULACIÓN EXTRACORPÓREA SOBRE LOS MEDIADORES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA. La Cardiopatía Isquémica (CI) representa la mayor causa de mortalidad en países desarrollados. En España, supone el mayor número de muertes cardiovasculares, siendo el infarto agudo de miocardio (IMA) la enfermedad isquémica más frecuente. Datos recientes sugieren que se ha producido un aumento de la prevalencia de pacientes con CI . La revascularización miocárdica ha sido uno de los pilares del tratamiento de las enfermedades coronarias en los últimos cincuenta años. A pesar de los grandes avances tecnológicos y el importante papel desarrollado por la cardiología intervencionista, la cirugía coronaria sigue representando la estrategia de revascularización más consolidada y, sin duda alguna, ha superado con creces la prueba del tiempo. La técnica quirúrgica más empleada en todo el mundo y que debe ser considerada como el estándar de tratamiento es la revascularización coronaria con Circulación Extracorpórea Convencional (CEC). El desarrollo de la CEC y la cardioplegia permitió intervenir quirúrgicamente sobre un corazón exangüe y parado, lo cual supuso el verdadero comienzo de la CC. Rápidamente se observó que no era un procedimiento inocuo y que su uso se relacionaba con una serie de efectos adversos, entre los que destacaba un síndrome de respuesta inflamatoria sistémico (SRIS). Este SRIS que aparece en la CC es una inflamación sistémica generalizada en respuesta a una agresión quirúrgica así como a la entrada en contacto de la sangre con las superficies no fisiológicas del circuito de CEC, a la isquemia/reperfusión (I/R) miocárdica y pulmonar y a la hipotermia, que, entre otros factores, generan un aumento de citocinas y otros mediadores de la respuesta inflamatoria (RI). Hay determinados órganos y tejidos que presentan una mayor susceptibilidad ante este proceso inflamatorio y que suelen verse alterados con mayor frecuencia e importancia que otros, destacando entre ellos el parénquima pulmonar. El Síndrome de Disfunción Pulmonar Postcirugía Cardiaca (SDPP) es una de las complicaciones más frecuentes tras CEC. Es una causa importante de morbi-mortalidad y motivo de estudio desde hace más de 50 años y aun hoy en día continúa siendo un tema de actualidad. Ello condiciona que a día de hoy tengan justificación nuevos estudios en busca de medidas para intentar disminuir la DPP. A pesar de estar ampliamente demostrada su existencia, es una entidad aún mal definida, lo que condiciona una infravaloración de la misma. El SDPP suele presentarse clínicamente desde una forma subclínica en forma de hipoxemia sin repercusión clínica, siendo la modalidad más frecuente, hasta un Síndrome de Distress Respiratorio del Adulto (SDRA), que sucede en menos de un 3% pero en este caso, supone una mortalidad del 50-90%. A pesar de que un SDPP severo es infrecuente, sigue siendo una causa importante de morbi-mortalidad. La etiología del DPP es multifactorial y ocurre como resultado de una combinación de varios factores extra-CEC ( anestesia general, esternotomía y la apertura de las pleuras) e intra-CEC (contacto de la sangre con material artificial, la administración de la heparina-protamina, hipotermia, I/R y el cese de la ventilación pulmonar). Diferentes estudios han demostrado que el daño por I/R a nivel pulmonar, que tiene lugar de forma rutinaria en la CC con CEC, es una de las principales fuentes de la DPP junto con el cese de la ventilación y la apertura de las pleuras. El SDPP se caracteriza por aumento del shunt intrapulmonar, atelectasias, aumento de la diferencia de presión parcial de oxígeno arterio-alveolar, aumento del agua extravascular, descenso de la distensibilidad o compliance pulmonar, aumento de las resistencias vasculares pulmonares y acumulo a nivel alveolar de proteínas junto con el secuestro de células inflamatorias. La viabilidad tisular pulmonar depende de tres fuentes de aporte de oxígeno: la perfusión arterial pulmonar, la perfusión arterial bronquial y la ventilación alveolar. Durante la CEC, el flujo arterial pulmonar queda anulado, pudiendo aparecer isquemia pulmonar por un déficit de perfusión bronquial junto con el cese de la ventilación. Ha quedado demostrado tras varios estudios que a pesar de la correcta presión de perfusión durante la CEC, existe una disminución del flujo bronquial y de la perfusión bronquial significativo que puede exponer a los pulmones a una isquemia. Por otro lado, el cese de la ventilación se asocia con muchas de las características del SDPP: microactelectasias, edema pulmonar hidrostático, descenso de la compliance pulmonar. Se ha planteado la posibilidad de que los movimientos respiratorios cíclicos de insuflación y deflación, transmitidos a nivel alveolar, contribuirían a mantener un flujo sanguíneo bronquial normal secundario a las compresiones cíclicas y la relajación de los vasos. Algunos estudios en esta nueva línea muestran resultados prometedores pero inciertos a día de hoy dado que presentan algunas limitaciones, unos son estudios experimentales con modelos animales y otros llevados a cabo en pacientes presentan un tamaño muestral pequeño o un seguimiento postoperatorio muy corto que impiden conocer los potenciales beneficios clínicos de esta nueva estrategia terapéutica para mejorar este síndrome. En este trabajo de investigación hemos realizado un estudio prospectivo, comparativo y randomizado con el objetivo de ampliar y conocer los beneficios de mantener la ventilación mecánica (VM) durante la CEC a nivel inflamatorio en pacientes sometidos a Cirugía de revascularización coronaria mas allá del postoperatorio inmediato, con la intención final de conseguir una nueva arma terapéutica para el manejo de la DPP que a día de hoy nos sigue preocupando a muchos profesionales implicados en su manejo. Para ello, hemos recurrido a la medición de las Interleuquinas (IL) en el lavado broncoalveolar (BAL) y en el plasma sanguíneo como un método para cuantificar la respuesta inflamatoria tanto pulmonar como sistémica, junto con otros parámetros clínicos y analíticos. INTRODUCCION: SÍNDROME DE DISFUNCIÓN PULMONAR POSTCIRUGÍA CARDIACA El SDPP es una entidad clínica muy importante que ha estado y está presente en la mente de todos los profesionales implicados en el manejo de los pacientes sometidos a CC con CEC. Las manifestaciones clínicas de este síndrome van desde formas funcionales subclínicas (hipoxemia), que representa afortunadamente la mayoría de los casos, hasta el desarrollo de un verdadero SDRA, el cual ocurre en un 0,4-3% de los pacientes. Esta última entidad asocia una mortalidad muy elevada (>50%) con una morbilidad nada despreciable que conlleva un postoperatorio prolongado con un aumento de la estancia hospitalaria en última instancia. Hace mas de 50 años, Kolff empieza a hablar de las primeras complicaciones pulmonares relacionadas con la CEC y publica una serie de estrategias para evitarlas, pero es tal la complejidad que existe detrás de este SDPP que a día de hoy continúa siendo un tema de investigación clínico y experimental totalmente justificado. El grupo de Kirklin publica en 1983 una incidencia de la DPP del 30%, aunque sus métodos de cuantificación eran poco específicos y sensibles. Taggart et al publican una incidencia del 66% de DPP (en la forma subclínica de amplio espectro, PO2 < 60mmHg respirando a aire ambiente) en pacientes de bajo riesgo quirúrgico y sin complicaciones en la CEC, que perdura al sexto día en el 26% de los pacientes. Wynne et al hablan incluso de una incidencia del 100% basada en hipoxemias sin repercusión clínica posteriores a la CEC en CC. En la revisión de la literatura las cifras de la DPP varían ampliamente, principalmente debido a la falta de una definición de consenso para el daño pulmonar asociado a la CEC. No sucede así con las formas mas severas de DPP donde la mayoría de autores coinciden y las cifras del SDRA se encuentran en torno al 1-3% con una mortalidad 50-68%. La escasa información registrada durante la fase de hospitalización en cuanto al curso de la DPP y la falta de una definición clara del punto en el cual la disfunción se convierte en una complicación pulmonar, hace prácticamente imposible conocer a ciencia exacta la incidencia actual de la DPP. El SDPP se caracteriza por: a. aumento del shunt intrapulmonar b. atelectasias c. aumento de la diferencia de presión parcial de oxígeno alveolo-arterial d. aumento del agua extravascular e. descenso de la distensibilidad o compliance pulmonar f. aumento de las resistencias vasculares pulmonares (RVP) g. acumulo a nivel alveolar de proteínas junto con el secuestro de células inflamatorias Todas estas características se traducen finalmente en alteraciones a nivel del intercambio gaseoso y en una mala mecánica pulmonar. Muestras histológicas de biopsias pulmonares realizadas en estas condiciones confirman la existencia de edema alveolar, extravasación de leucocitos y capilares alveolares congestionados. Etiología de la Disfunción pulmonar postcirugía cardíaca La etiología del DPP es multifactorial, ocurre como resultado de una combinación de varios factores. Existen factores no relacionados con la CEC: la anestesia general, la esternotomía y la apertura de las pleuras así como factores derivados de la CEC: el contacto de la sangre con material artificial, la administración de la heparina-protamina, la hipotermia, la I/R y el cese de la ventilación pulmonar. Pero sin duda alguna, queda demostrado que el daño por I/R a nivel pulmonar junto con el cese de la ventilación que tiene lugar de forma rutinaria en la CC con CEC, son dos de las principales fuentes de la DPP. Los pulmones dependen de tres fuentes de oxigeno para mantener su viabilidad tisular: la perfusión arterial pulmonar, la perfusión bronquial y la ventilación alveolar. La realización de la cirugía de revascularización coronaria convencional con CEC supone el drenaje venoso a través de la aurícula derecha y la exclusión de los pulmones de la circulación. Con el clampaje aórtico y el cese de la ventilación durante la CEC desaparecen las dos principales fuentes de oxigenación tisular, quedando tan sólo una fuente de aporte de sangre a los pulmones a través de las arterias bronquiales que es insuficiente y condiciona una isquemia pulmonar. Al quedar interrumpida la ventilación y la circulación pulmonar, todos los factores derivados de la isquemia que son activados durante la CEC van a pasar por la circulación pulmonar en el momento en que se reinicie la ventilación para la separación de la CEC. Se produce una compleja interacción entre los leucocitos y las células endoteliales que condiciona una activación de los mismos y su secuestro en los capilares pulmonares, produciendo liberación de radicales de O2, citocinas y proteasas, responsables del daño pulmonar por reperfusión caracterizado por un aumento de la permeabilidad vascular, filtración de líquidos al intersticio y aumento de las RVP. Además de la función de los mediadores inflamatorios en la lesión pulmonar, hay una serie de indicadores indirectos que demuestran que la isquemia pulmonar contribuye a dicha lesión. Así mismo, Massoudy demuestra una reducción de las citocinas proinflamatorias a nivel pulmonar así como de la adhesión celular mediante la aplicación de la técnica de Charles Drew. Dicha técnica consiste en que la perfusión pulmonar sea independiente de la sistémica, evitando el uso de un oxigenador externo y utilizando a los propios pulmones como fuente para la oxigenación. Al evitar la I/R pulmonar, el aumento de las citocinas proinflamatorias a nivel local es menor. Richter et al demostraron en este sentido, una mejoría de la función pulmonar en el postoperatorio inmediato con un menor tiempo de intubación. Hay que tener en cuenta la influencia de diferentes factores: Factores externos a la CEC: 1. Anestesia general. La anestesia general junto con la ventilación mecánica (VM) tiene múltiples efectos biológicos a nivel pulmonar. Existe una reducción de la actividad y número de macrófagos, una inhibición del aclaramiento mucociliar, un aumento de la permeabilidad alveolocapilar, un aumento de la actividad oxido nítrico sintetasa y un aumento de la sensibilidad de la vasculatura pulmonar a mediadores neurohumorales, es lo que llamamos biotrauma. Además existe un trauma mecánico por la distensión alveolar causada por los grandes volúmenes tidal (volutrauma) y uno por grandes presiones (barotrauma). La anestesia general provoca un reducciones de la capacidad residual funcional (CRF) y de la compliance del sistema respiratorio, que tienen lugar desde el inicio de la inducción y pueden prolongarse al postoperatorio y se hallan invariablemente asociadas al desarrollo de atelectasias en las regiones pulmonares dependientes y yuxtadiafragmáticas. Los tres mecanismos a través de los cuales se desarrollan las atelectasias en la anestesia general son: compresión, reabsorción y alteración de la función surfactante. Después de la cirugía cardiaca, la CRF disminuye generalmente un 40-50% durante las primeras horas después de la extubación, en contraste con otras cirugías donde se reduce un 20%45. Existe controversia sobre el motivo de tanta diferencia, pero parece que el motivo estaría en relación con la inflamación pulmonar. Para algunos autores, como Magnusson et al, la presencia de atelectasias es una de las principales causas de DPP, apoyados por estudios realizados en cirugías de revascularización coronaria sin CEC o “off-pump”, donde varios autores demuestran la existencia de cierto grado de DPP a pesar de la ausencia de I/R pulmonar tomando un papel importante la formación de atelectasias para explicar la DPP. Verheij et al mediante un estudio prospectivo demostraron que existe cierto grado de edema pulmonar postCEC, incluso en ausencia de insuficiencia cardiaca y que se debía principalmente a una baja presión coloidosmótica más que a un aumento de la permeabilidad capilar y que las atelectasias explicaban mejor los cambios radiológicos que el edema por aumento de la permeabilidad. La repetitiva apertura y cierre de los alveolos causa un stress a nivel de las células endoteliales pulmonares. Los neutrófilos se adhieren al endotelio capilar dañado y migran a través del intersticio dentro del alveolo. En este espacio, los macrófagos alveolares segregan IL 6, IL 8, IL 10 que actúan localmente estimulando la quimiotaxis y activación de los neutrófilos, que liberan oxidantes, proteasas, leucotrienos y otras moléculas proinflamatorias como los factores activadores de plaquetas. 2. Esternotomia y la apertura de pleuras: La perdida de la integridad de la caja torácica implica cambios en la mecánica respiratoria principalmente en el postoperatorio. La pleurotomía, que se realiza con frecuencia en pacientes que se someten a cirugía de revascularización coronaria para la disección de la arteria mamaria interna izquierda, afecta también a la función pulmonar postoperatoria disminuyendo la CRF y la compliance, e incrementando las RVP. Factores derivados de la CEC: 2. Contacto de la sangre con el material artificial de la CEC: la exposición de la sangre a las superficies extrañas del circuito de la CEC es el elemento fundamental que pone en marcha la RI, a través de la activación de los sistemas de contacto, que son considerados como medios de defensa primitivos del organismo. El sistema de contacto está compuesto principalmente por cuatro proteínas: factor XII, factor XI, prekalicreína y el kininógeno de alto peso molecular. Tras el contacto de la sangre con una superficie extraña, el factor XII pasa a su forma activada factor XIIa, en presencia de kininógeno y prekalicreína. El factor XIIa activa el factor XI y da lugar a la conversión de prekalicreína en kalicreína. La kalicreína da lugar a un amplio número de procesos: activación de neutrófilos, generación de radicales libres de oxigeno y enzimas proteolíticas como la elastasa, estimulación del sistema de fibrinólisis, aumento de la permeabilidad capilar y consiguiente desarrollo de edema tisular y alteración de la microvascularización. Así mismo la kalicreína produce la conversión de plasminógeno en plasmina. El contacto de la sangre con sustancias extrañas, así como la activación de los sistemas de contacto, dan lugar a la activación del sistema de complemento a través de su vía alternativa por medio de la transformación del componente C3 en C3a. El C3a da lugar a la activación de componente C5 en C5a, siendo la misión de este último la de activar la secuencia terminal del complemento: C5-C9, que es la que induce acciones citolíticas, vasoactivas e inmunoreguladoras. Esta serie de acciones da lugar a liberación de histamina, aumento de la permeabilidad vascular y a estimular la producción de citocinas tales como TNF, IL1 e IL6. La activación del complemento a través de su vía clásica (componentes C4 y C2) también puede tener lugar, pero esta activación suele producirse de forma mas tardía, tras la aparición en sangre de complejos heparina-protamina, así como por la acción de la plasmina. 3. Off-pump (OPCAB) o Cirugía de Revascularización Coronaria sin CEC: la realización de los puentes coronarios con el corazón latiendo mediante la técnica de cirugía de revascularización coronaria sin CEC o “off-pump CABG” permite mantener las tres fuentes de oxigenación pulmonar: circulación pulmonar, bronquial y la ventilación alveolar. Numerosos estudios experimentales y clínicos se han llevado a cabo con la finalidad de demostrar una disminución de la RIS y de la DPP. En cuanto a la RIS, la OPCAB se ha asociado con un descenso de los niveles de citocinas, un menor número de neutrófilos y monocitos circulantes y con unos niveles más bajos de elastasa. Sin embargo, el beneficio encontrado a nivel pulmonar no es constante en los grupos de trabajo revisados. Staton et al, en un estudio prospectivo con 200 pacientes, 98 pacientes OPCAB versus 98 pacientes CABG, encontraron en el grupo OPCAB una menor disminución de la compliance pulmonar, una mejoría en el intercambio de gases y una extubación más precoz sin diferencias en la radiografía de tórax, número de reintubaciones, edema pulmonar ni neumonías. Syed también concluye que la OPCAB parece proporcionar una mejoría en el intercambio gaseoso. Siguiendo esta línea, otros muchos estudios también abogan por la mejoría en el intercambio gaseoso y menor número de complicaciones respiratorias. Por contra, Rasmussen et al, no hallaron diferencias en cuanto a la oxigenación durante los cinco días siguientes en el postoperatorio inmediato; es más, encontraron un empeoramiento de la misma en los enfermos con OPCAB. Esto es debido a la aplicación de condiciones ventilatorias diferentes entre los grupos que explicarían la aparición de atelectasias y peores oxemias en el grupo de OPCAB. Posteriormente, en 2009 Laurie Shroyer et al realizaron un ensayo clínico con 2203 pacientes con CEC vs sin CEC y no encontraron diferencias en cuanto al tiempo de VM. Posiblemente, hacen falta más estudios sólidos que apliquen los mismos protocolos de ventilación con maniobras para optimizar la ventilación en ambos grupos y así poder buscar conclusiones mas robustas. 4. Temperatura sistémica: Algunos autores sugieren que la temperatura central no tiene mucha influencia en el intercambio gaseoso (P(A-a)O2) después de la revascularización coronaria. Por contra, Ranucci et al encontraron que los pacientes con normotermia presentan menos shunt intrapulmonar, P(A-a)O2 y gradiente alveolar de CO2. Debido a que la CEC en normotermia asemejaría un estado más fisiológico con los beneficios que se derivarían de la misma en el computo global para el paciente, se sugiere que la normotermia podría preservar la función pulmonar después de la CEC. 5. Isquemia/Reperfusión pulmonar. En condiciones normales, la perfusión pulmonar depende casi exclusivamente de las arterias pulmonares. La principal función de la circulación bronquial es nutrir las estructuras pulmonares y ésta solo supone un 1% de la circulación pulmonar. Durante el clampaje de la aorta se elimina la principal fuente de sangre a los pulmones, quedando solo perfundidos a través de las arterias bronquiales. Esto supone que a nivel pulmonar existe cierto grado de isquemia que hace que se produzcan mediadores inflamatorios que activan a los macrófagos alveolares y neutrófilos y que promueven la expresión de moléculas de adhesión entre los neutrófilos y células endoteliales dando lugar a un aumento de su adhesión al endotelio. Tras el desclampaje aórtico tiene lugar la reperfusión pulmonar, provocando un secuestro de neutrófilos en la circulación pulmonar tras su activación y adhesión al endotelio, donde se agregan y producen lesión endotelial por degranulación y liberación de radicales libres y enzimas lisosomales. Este proceso da lugar a un aumento de la permeabilidad capilar, acumulación de liquido intersticial, aumento de las RVP, coagulopatía y una disfunción orgánica finalmente. Eppinger et al65 demuestra un aumento de la citocinas proinflamatorias por excelencia ( IL 6, IL 8 y TNF?) en el BAL tras la reperfusión pulmonar en un modelo animal. El daño por I/R pulmonar se caracteriza por una liberación rápida de trombina, complemento (principalmente C3 y C5a), factor plaquetar activado, mediadores derivados del acido araquidónico vasoconstrictores y vasodilatadores, factores de transcripción y citocinas pro y antiinflamatorias, como la IL 6, IL 8 y IL 10. Estas citocinas y quimiocinas se liberan por los macrófagos alveolares y tienen un papel muy importante en el daño pulmonar por I/R, dan lugar a una regulación al alza de moléculas de adhesión, activación de células endoteliales y aumentan el trafico de leucocitos. El óxido nítrico también está relacionado con el daño por I/R. Las citocinas (fundamentalmente TNF? y IL 8) producen la activación de una forma inducible de oxido-nítrico-sintetasa, que da lugar a una producción aumentada de óxido nítrico. Éste se ve implicado en la fisiopatología de la inflamación y produciendo alteraciones fundamentalmente a nivel pulmonar: relajación de fibra muscular lisa, vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular. 6. Cese de la ventilación mecánica durante la CEC: Desde los inicios de la CEC para la CC se ha aceptado el dejar de ventilar en el periodo de CEC con los flujos totales, consiguiendo así que el campo quirúrgico no se vea perjudicado por los movimientos de inspiración y espiración, dado que la oxigenación queda asegurada de forma artificial. Pero Magnusson et al. en 1998 demostraron que esto daba lugar al desarrollo de microatelectasias, edema pulmonar hidrostático, una compliance pulmonar baja y un aumento de la incidencia de infecciones. Con idea de prevenir estas complicaciones, empezaron a surgir hipótesis acerca de los beneficios de mantener la VM durante el periodo de CEC como una forma adicional de mantener la oxigenación tisular a través de la difusión de gases ya que la perfusión pulmonar mantenida por las arterias bronquiales puede en ocasiones ser insuficiente y dar lugar a cierta isquemia durante la CEC, como ya se ha comentado anteriormente. Son varios los modos ventilatorios propuestos y estudiados a lo largo de todos estos años: maniobras de reclutamiento antes de finalizar la CEC, presión positiva continua en la vía aérea (CPAP) y continuar la VM durante toda la CEC. Así, Magnusson estudió en un modelo animal el beneficio de aplicar maniobras de reclutamiento antes de finalizar la CEC y encontró una mejoría del intercambio gaseoso así como un descenso en las atelectasias mediante estudios de TAC, pero dichos beneficios sólo perduraban en las 6 horas posteriores al bypass y no existía mejoría si las maniobras de reclutamiento se repetían posteriormente. El mismo autor y siguiendo su modelo animal, realiza un estudio en el que aplicó CPAP de 5cmH2O durante la CEC sin obtener beneficios de este modo ventilatorio. Altmay et al69 a pesar de encontrar un descenso en el shunt intrapulmonar y en la P(A-a)O2, como otros autores70, no logran demostrar que este beneficio se mantenía más allá del cierre esternal y que no existan cambios significativos en el postoperatorio. Tschernko et al57 llevaron a cabo un estudio donde comparaban las maniobras de reclutamiento aplicadas al final de la CEC versus pacientes intervenidos mediante OPCAB, donde no cesa la VM durante todo el procedimiento, y concluyeron que existía una disminución del shunt intrapulmonar en OPCAB con una mejoría de la oxigenación en el intra y postoperatorio y una disminución en horas de ventilación así como en la estancia hospitalaria. A pesar de todos estos métodos propuestos, autores como Sasson et al defienden que el método ventilatorio utilizado durante la CEC no afecta a la oxigenación en el postoperatorio inmediato. Quizás el motivo de tanta controversia sea el hecho de existir gran heterogeneidad en las maniobras de reclutamiento y modos ventilatorios aplicados en los estudios publicados que hacen difícil una comparación fidedigna. Posteriormente y en los últimos años, se ha empezado a investigar sobre la conveniencia de mantener la VM con un volumen tidal (Vt) y una frecuencia respiratoria determinada durante la CEC basándose en el potencial beneficio de evitar el colapso pulmonar junto con la idea de que los movimientos respiratorios cíclicos de insuflación y deflación, transmitidos a nivel alveolar, contribuirían a mantener un flujo sanguíneo bronquial normal secundario a las compresiones cíclicas y la relajación de los vasos. John et al28 inician el primer estudio randomizado en el 2008, demostrando que mantener una ventilación con un bajo Vt ofrecía ventajas tales como, un descenso del agua extravascular pulmonar y un menor tiempo de intubación, sin diferencias significativas en P(A-a)O2. Posteriormente, Imura en el 2009, realiza un interesante trabajo en un modelo animal experimental en cerdos. Realiza tres grupos: grupo control sin ventilación y al aire ambiente, otro grupo con CPAP 5cmH2O y un tercer grupo donde mantiene la ventilación con una frecuencia respiratoria baja. El grupo donde se mantuvo la ventilación con una frecuencia baja, evidenció una mejor PO2, mejoría en P(A-a)O2, descenso de los niveles de dehidrogenasa lactato, niveles de DNA más bajos en BAL y menor daño histológico pulmonar mediante biopsia. Estos sorprendes datos han promovido que varios grupos de trabajo se muestren interesados en investigar este nuevo campo para intentar mejorar el DPP. Fisiopatología, manifestaciones clínicas y diagnóstico del SDPP: Fisiopatología del SDPP: El conjunto de estos factores se asocia con la activación del complemento, liberación de citocinas, activación de leucocitos, expresión de moléculas de adhesión y la producción de radicales libres de oxígeno, metabolitos del ácido araquidónico, factor activador de plaquetas, óxido nítrico y endotelinas. A. Activación del Complemento. El sistema del complemento consta de aproximadamente 20 proteínas plasmáticas que se constituyen como una de las líneas más importantes de defensa del organismo y se describe su activación por lo menos a través de tres vías: la vía clásica, la vía alternativa y la vía de las lectinas. La exposición de la sangre a las paredes de los circuitos extracorpóreos produce la activación de la vía alternativa y por lo tanto aumento de las concentraciones de C3a y C5a, mientras que el uso de la protamina, produce la activación de la vía clásica y aumento de las concentraciones de C4a y C3a. El efecto neto de la activación del complemento es la producción de anafilotoxinas (C3a-C5a) que actúan sobre los mastocitos y los basófilos, que se degranulan y liberan gran cantidad de histamina y otros mediadores de la inflamación, lo que incrementa la permeabilidad vascular y la filtración extravascular de líquidos en el pulmón53. C3a es un potente activador de la agregación plaquetaria, mientras que C5a estimula la agregación de los neutrófilos y la adherencia a las células endoteliales. La activación del complemento y la hemodilución son los principales responsables de la caída del número de polimorfonucleares observada durante la CEC. B. Activación y Adhesión de los Leucocitos. La activación leucocitaria durante el uso de la CEC ocurre por diversos mecanismos que incluyen C3a, C5a, al factor activador de plaquetas y el leucotrieno B. La activación y consecuente liberación de los mediadores contenidos en el interior de los lisosomas de los leucocitos son responsables de las alteraciones en la función pulmonar y el proceso de intercambio gaseoso. La adhesión de los leucocitos al endotelio vascular es un paso fundamental para el establecimiento del daño pulmonar. Esta adhesión se realiza a través de la expresión de proteínas de membrana leucocitaria como CD11/CD 18, E-selectina y P-selectina73. Una vez se produce la expresión de las moléculas de adhesión, los neutrófilos activados son los principales responsables del daño inflamatorio a nivel pulmonar así como del daño por I/R. C. Daño por Isquemia/Reperfusión Pulmonar. Como se ha comentado previamente, durante el clampaje de la aorta se elimina el mayor aporte de sangre a los pulmones, la isquemia pulmonar hace que se produzcan mediadores inflamatorios que activan a los macrófagos alveolares y neutrófilos y que promueven la expresión de moléculas de adhesión entre los neutrófilos y células endoteliales que provoca un aumento de su adhesión al endotelio. Tras el desclampaje aórtico tiene lugar la reperfusión de dichos órganos, provocando un secuestro de neutrófilos en la circulación pulmonar tras su activación y adhesión al endotelio, donde se agregan y producen lesión endotelial por degranulación y liberación de radicales libres y enzimas lisosomales. Este proceso da lugar a un aumento de la permeabilidad capilar, acumulación de liquido intersticial y a una disfunción pulmonar finalmente. Además de esta respuesta dependiente de leucocitos, hay un componente independiente de leucocitos que involucra la producción de especies oxigeno-reactivas (ROS) altamente tóxicas, el aumento de metabolitos solubles del acido araquidónico (prostaciclinas), un aumento de citocinas proinflamatorias (IL y TNF?) por los pulmones y una activación del sistema humoral (complemento y coagulación) responsables de lesiones endoteliales descritas. D. Radicales Libres de Oxígeno. Los leucocitos activados producen grandes cantidades de radicales libres de oxígeno como el ión superóxido, peróxido de hidrógeno y radical hidroxilo. Estos compuestos actúan sobre las membranas lipídicas, incrementando su permeabilidad y ocasionando alteraciones en la función de diversas células. El incremento de los radicales se ha asociado con depresión miocárdica y alteraciones pulmonares. E. Metabolitos del Ácido Araquidónico. Los dos grupos de productos del metabolismo del ácido araquidónico son los prostanoides y los leucotrienos. Los prostanoides más importantes son el tromboxano A2 y las prostaglandinas. La fuente primaria de estos productos es la membrana celular de los neutrófilos. El tromboxano A2 es un vasoconstrictor potente además de que favorece la agregación plaquetaria, y la inhibición selectiva de sus receptores o de su síntesis elimina virtualmente el daño pulmonar y mejora significativamente la función ventricular derecha después del uso de la CEC. Las prostaglandinas E1 y E2 y la prostaciclina se liberan también en el curso de la CEC y sus efectos de vasodilatación y antiagregantes plaquetarios promueven efectos protectores contra el tromboxano A2. Los leucotrienos son quimiotácticos potentes, además de que aumentan la permeabilidad vascular. F. Endotoxinas. Las endotoxinas juegan un papel muy importante como activadores de la RI. Se ha demostrado el aumento de los niveles circulantes de endotoxinas durante y después de la CEC. Existen varias fuentes, pero el intestino es quizá la mas importante. La presencia de endotoxemia contribuye a la activación de complemento y de la liberación de factor de necrosis tumoral alfa, lo cual se relaciona con un aumento del consumo de oxígeno. G. Citocinas La liberación de citocinas se produce por diversos factores que incluyen el daño por I/R, activación del complemento, liberación de endotoxinas y por efecto de otras citocinas75. Durante la CEC, se produce un aumento de IL 6 y 8 como moléculas proinflamatorias, que se correlacionan con la duración de la isquemia miocárdica durante la CEC. El miocardio y los pulmones se encuentran entre las principales fuentes de IL 6 y IL 8 que tiene lugar durante la CEC76. La IL 8 es un potente quimiotáctico de neutrófilos y juega un papel importante en la generación de daño pulmonar asociado al secuestro de leucocitos a este nivel. Las citocinas y quimiocinas liberadas por los macrófagos alveolares, actúan produciendo una regulación al alza de las moléculas de adhesión y de la activación de células endoteliales, disminuyendo la sensibilidad de las células vasculares del músculo liso frente a las señales vasoactivas y aumentando el tráfico de leucocitos hacia las zonas de inflamación. La IL 8 es la citocina proinflamatoria mas importante en el daño por I/R. Dos horas después del desclampaje aórtico, las cifras de IL 8 en el tejido pulmonar se correlacionan inversamente con la función pulmonar. Por el contrario, la IL 10 ejerce una función protectora inhibiendo la respuesta inflamatoria mediada por las células T en el pulmón. H. Factor Activador de Plaquetas. Se trata de un fosfolípido sintetizado en las plaquetas, las células del endotelio vascular y el miocardio. Los receptores de FAP se encuentran en la membrana celular de los neutrófilos, monocitos y células endoteliales. Se comporta como excelente quimiotáctico de neutrófilos, activador de los mismos y promotor de la agregación plaquetaria. Se trata de uno de los mediadores clave del daño pulmonar y cardiaco después de la CEC. I. Óxido Nítrico (NO) El NO es le principal regulador del tono vasomotor y del flujo capilar, previene la trombosis al inhibir la adhesión tanto plaquetaria como leucocitaria al endotelio. La sintetasa del óxido nítrico (NOS) se encuentra en dos formas principales, su forma constitutiva depende de calcio para su activación y se produce en el endotelio vascular y es la principal responsable de los cambios en el tono vasomotor. La forma inducible, independiente del calcio, se produce en los macrófagos y bajo ciertas circunstancias puede producir daño tisular77. Durante la CEC aumenta la producción de NOSi por acción de las citocinas proinflamatorias (IL 8) y las endotoxinas. J. Endotelina. Se trata del vasoconstrictor endógeno más potente, que se libera desde el endotelio vascular. El pulmón es el sitio más importante de regulación entre la producción y la depuración de la endotelina en el cuerpo y existe evidencia de la disfunción de los mecanismos de depuración pulmonar de endotelina-1 después del desclampaje aórtico. La producción de endotelina-1 aumenta durante la I/R y ésta se le atribuyen los efectos vasoconstrictores sobre las venas pulmonares, lo cual produce edema pulmonar. Manifestaciones clínicas y diagnóstico del SDPP: La aparición de la DPP se evidencia por las manifestaciones fisiopatológicas que se traducen en las alteraciones en el intercambio gaseoso, alteraciones en la mecánica pulmonar o ambas. La DPP se manifiestan clínicamente por la aparición de un patrón respiratorio superficial e inefectivo, taquipnea, aumento del trabajo respiratorio, tos improductiva o hipoxemia que en la practica diaria no suelen tener repercusiones importantes en el curso del postoperatorio. La asociación de una DPP sintomática junto con otros hallazgos clínicos como los cambios en la radiografía de tórax (derrame pleural, atelectasias, infiltrados intersticiales difusos) nos podría ayudar a hablar de complicaciones respiratorias postcirugía cardiaca ó formas más graves de DPP como lo sería el SDRA/ALI. El SDRA fue descrito por primera vez en 1967 por Ashbaugh para definir un cuadro que cursaba con insuficiencia respiratoria, reducción de la compliance pulmonar y shunt elevado, refractario a la administración de oxígeno. Se caracterizaba por infiltrados difusos en la radiología torácica y aparecía relacionado con traumatismo y shocks hipovolémicos graves. En 1988 Murray et al. definieron el “lung injury score” como forma de cuantificar la severidad de la lesión pulmonar y estratificar a los pacientes. Posteriormente, en 1993 la Conferencia de Consenso Europeo-Americana, definió el concepto de Lesión Pulmonar Aguda (ALI) como un síndrome de inflamación pulmonar que presentaba aumento de la permeabilidad capilar vascular y se asociaba a diversas anomalías fisiológicas, clínicas y radiológicas, no explicables por insuficiencia cardiaca izquierda. El término SDRA se reservaría para la forma mas grave de la ALI. Los criterios concretos de la definición incluyen: - Inicio brusco y persistente - Hipoxemia, definida por una relación PO2/FiO2 ? 300mmHg para la ALI y ? 200mmHg para SDRA - Infiltrados radiológicos bilaterales difusos, compatible con edema agudo de pulmón - Ausencia de signos clínicos de hipertensión auricular izquierda o medida directa de presión de enclavamiento pulmonar (PCP) ? 18mmHg. En los últimos años, esta definición ha sido muy cuestionada, pues su sensibilidad y especificidad para detectar el daño alveolar difuso es del 75% y 84% respectivamente. Por ello, se celebró una Reunión de Consenso Internacional en Berlín en 2011 para revisar la nueva definición de SDRA, que posteriormente se publica en 2012 . Las principales aportaciones de la definición de Berlín son: desaparece el concepto de ALI y se sustituye por SDRA leve, se especifica un inicio dentro de la primera semana posterior al factor, se mantienen los infiltrados pero pueden ser demostrados por TAC y se elimina de la definición la PCP. Los autores señalan que esta nueva definición tiene un valor para la predicción de la mortalidad significativamente superior al de la antigua definición de la Conferencia de Consenso Americano/Europeo 1994. Pese a esto, la mayoría de estudios hacen referencia a esta definición del consenso, que es la que se utilizó en el presente estudio. La DPP puede ser medida a través de la relación PO2/FiO2, P (A-a) O2, del shunt intrapulmonar, del grado de edema pulmonar, de la compliance pulmonar y de las resistencias pulmonares. Pero dada la importancia de la activación celular durante el daño inflamatorio a nivel pulmonar, con la consecuente activación de neutrófilos, monocitos, macrófagos y células endoteliales y la secreción a nivel pulmonar y sistémica de los mediadores de la RI, resulta interesante la medición de la DPP a través de las IL, como principales moléculas de la RI80. La medición de las mismas en el BAL representaría una medida de la RI a nivel local, esto es, a nivel pulmonar y la medición en el plasma, una medida a nivel sistémico. El diagnostico de la DPP es complicado por la falta de una definición de consenso y por la ausencia clara del límite donde la disfunción pasa a ser una complicación. Quizás parece más razonable hablar de grados de DPP, desde el leve con hipoxemia sin repercusión clínica hasta SDRA/ALI en las más graves. CITOCINAS Las citocinas (o citoquinas) son glucoproteínas que actúan como factores producidos mayoritariamente por leucocitos que intervienen en la regulación de las células del sistema inmune, así como en los procesos inflamatorios114. También pueden poseer otras muchas funciones como en embriogénesis, diferenciación y migración celular. Son moléculas de bajo peso molecular con una vida media muy corta que actúan a muy bajas concentraciones mediante la unión a receptores de alta afinidad115. Generalmente, no se detecta una producción constitutiva siendo necesaria la activación celular para que se produzcan cantidades suficientes para ejercer sus efectos biológicos116. IL 6: Esta producida fundamentalmente por monocitos/macrófagos, fibroblastos, células endoteliales, linfocitos T y células del estroma de la médula ósea. Es una de las principales inductoras de la síntesis de proteínas de fase aguda, sobre todo de fibrinógeno, que contribuye a la respuesta inflamatoria de fase aguda. Además de su efecto en la inflamación, promueve la diferenciación de linfocitos B hacia células plasmáticas, induciendo la producción de inmunoglobulinas119. Aumenta así mismo la producción de IL 2 y el desarrollo de los precursores hematopoyéticos dependientes de IL 3. La IL 6 precisa de IL 2, aunque sea en cantidades mínimas, para ejercer su acción favorecedora de la diferenciación. La IL 6 actúa como coestimulador de la activación de células T y de los timocitos. En CC, la IL-6 aparece en plasma a los 30min-2h de la CEC, alcanza un pico máximo a las 4-6h y precede al aumento de las proteínas de fase aguda120. Además es un pirógeno endógeno, activador de la síntesis de proteínas de fase aguda y de la depresión miocárdica76, 121. Respecto a otras citocinas, los niveles de IL 6 son más constantes durante la CC122. IL 8: es un miembro de la familia alfa de las quimiocinas y es producida por una amplia variedad de células (monocitos, neutrófilos, células endoteliales, queratinocitos, fibroblastos, linfocitos T, plaquetas) tras su estimulación a través de diferentes señales: IL 1, TNF?, endotoxina y diferentes virus. Ejerce un papel primordial en la iniciación de la RI al promover la quimiotaxis y posterior degranulación de los neutrófilos. También desarrolla una acción quimiotáctica sobre otras células entre las que se encuentran los linfocitos T y los basófilos, estimulando la liberación de histamina. Alguna de las acciones proinflamatorias del TNF? y la IL 1 son mediadas por la secreción de IL 8, actuando como un mediador secundario de los procesos inflamatorios123. Existen numerosos estudios que evidencian un incremento de IL 8 en plasma durante CEC, sus niveles en sangre preceden o coinciden con el pico de IL 6122. La aparición de IL 8 en plasma está asociada con el incremento de elastasa leucocitaria, la cual está elevada en respuesta a la activación celular y se encuentra asociada a la disfunción de órganos124. IL 10: es la citoquina antiinflamatoria e inmunosupresora por excelencia, producida por linfocitos TH2, así como por monocitos/macrófagos, linfocitos B, queratocitos entre otros125. A través de la inhibición de la acción coestimuladora de macrófagos inhibe la proliferación y síntesis de citocinas en linfocitos T. En los macrófagos inhibe la síntesis de citocinas proinflamatorias como la IL 1, IL 6, IL 8 y el TNF? y aumenta la producción de un agente antiinflamatorio, el factor antagonista del receptor de IL 1126. Los efectos antiinflamatorios de la IL 10 importantes para la CEC incluyen la inhibición de la síntesis de citocinas inflamatorias (IL 6, IL 8, TNF?). Se ha visto un incremento de niveles de IL 10 durante la CEC después de un incremento de citocinas proinflamatoras y quizás represente una respuesta endógena para limitar la respuesta inflamatoria. Liberación de mediadores inflamatorios durante la cirugía de revascularización coronaria con CEC en relación a la VM. Como se ha revisado previamente, numerosos estudios clínicos y experimentales han demostrado que durante la CC con CEC se produce una liberación de citocinas pro y antiinflamatorias a nivel sistémico cuantificables en plasma. Sin embargo, la respuesta inflamatoria local, a nivel pulmonar, ha sido menos estudiada. El aumento de las citocinas a nivel plasmático en CC puede estar promovido por múltiples factores durante la CEC, pero se sabe que el principal causante del mismo es la I/R. El daño por I/R a nivel miocárdico ha sido ampliamente demostrado con el aumento de citocinas proinflamatoria 128, 129. El daño por I/R a nivel pulmonar también ha sido ampliamente estudiado y da lugar a un rápido aumento de trombina, complemento (principalmente C3 y C5a), mediadores derivados del ácido araquidónico y citoquinas pro y antiinflamatorias. La IL 8 es una de las citocinas más importantes del daño por I/R pulmonar; su concentración en el tejido pulmonar se correlaciona inversamente con la función pulmonar y directamente con la mortalidad tras un trasplante pulmonar130. Farivar et al131 demostraron mediante un modelo animal el efecto protector de la IL 10 frente al daño por I/R pulmonar. A este daño se suman otros derivados del cambio en la estructura broncoalveolar (atelectasia) y de la ventilación mecánica132 que conducen a la activación de polimorfonucleares a nivel pulmonar, y que finalmente desembocan en un aumento de productos que contribuyen a la respuesta inflamatoria sistémica133. Se han estudiado a través de las citocinas plasmáticas como influyen los modos ventilatorios utilizados durante la CC134, 135. A nivel pulmonar la medición de las IL en BAL refleja el grado de actividad inflamatoria que tiene lugar en el alveolo. En varios modelos animales133, 136 se ha estudiado la respuesta pulmonar de las IL tras el uso de estrategias ventilatorias potencialmente lesivas demostrando aumentos de las IL proinflamatorias en BAL. En humanos, los estudios de RI a nivel pulmonar con BAL se han realizado sobretodo en el SDRA137. Estudios dirigidos a la aplicación de modos ventilatorios en cirugía de revascularización coronaria y la medición de IL en BAL son limitados. Como se explica más arriba, hay múltiples factores asociados a la CC que son causantes de la DPP pero, principalmente, la ausencia de VM durante la CEC junto con el daño I/R pulmonar provoca una activación de células polimorfonucleares, en parte promovida por el aumento de IL 8 y en parte por el secuestro y activación de neutrófilos a nivel pulmonar con la consiguiente liberación de citocinas, principalmente IL 6, IL 8 e IL 10. La IL 8 es una de las más importantes citocinas proinflamatorias responsables del daño pulmonar en la I/R. Induce el aumento de TNF? y INF? a través de la activación de los neutrófilos pulmonares. Este aumento de la migración de neutrófilos hacia el endotelio pulmonar, así como la atracción de polimorfonucleares, estimula la producción de IL 1, IL 2, IL 4 e IL 6. Por el contrario, la IL 10 ejerce una acción protectora contra el daño pulmonar por I/R al inhibir la RI y la inmunidad celular mediada por las células T. Habitualmente hay un balance entre las citoquinas pro y antiinflamatorias y ante un estímulo se produce una liberación de citocinas proinflamatorias seguido de la liberación de citocinas antiinflamatorias que limitan la respuesta ante la agresión. HIPÓTESIS Nuestra hipotesis de trabajo consiste en que mantener la ventilacion mecánica durante la CEC puede ser una medida de protección pulmonar. Para verificarlo analizaremos varias interleuquinas proinflamatorias y antiinflamatorias medidas en muestras pulmonares y sistémicas. OBJETIVOS: Objetivo Principal Analizar y comparar la RI a nivel pulmonar y sistémico en el postoperatorio inmediato de cirugía de revascularización coronaria en dos grupos de pacientes (un grupo sometido a VM durante la CEC y otro grupo no ventilado) mediante la determinación de IL proinflamatorias (IL 6 y IL 8) y antiinflamatorias (IL 10) en BAL y sangre. Objetivos Secundarios 1. Analizar y comparar la RI a nivel sistémico en las primeras 48h del postoperatorio en los dos grupos mediante otros parámetros inflamatorios (PCR, leucocitos, neutrófilos) en sangre. 2. Analizar la Ratio IL6/IL10 en sangre y BAL como medida de respuesta inflamatoria global. 3. Valorar la DPP mediante la PO2/FiO2, radiografía de tórax y horas de intubación en ambos grupos. 4. Analizar la correlación de las IL a nivel pulmonar y sistémico con la DPP en ambos grupos así como la correlación entre las IL en BAL con la PO2/FiO2 y PCR. 5. Valorar si existen diferencias entre los grupos estudiados respecto a parámetros hemodinámicos: PAPm, IRVP, PCP, IC, IRVS y PVC así como en parámetros de daño miocárdico: Troponina T, CPK y Pro-BNP. 6. Valorar diferencias entre los grupos estudiados en cuanto a complicaciones en el postoperatorio, tiempo de estancia en Reanimación y hospitalaria, mortalidad perioperatoria y a los 24 meses postcirugía. DISEÑO DEL ESTUDIO. Estudio unicéntrico, prospectivo, comparativo y aleatorizado, para evaluar el papel de la VM durante la CEC en paciente de Cirugía de Revascularización Coronaria mediante la medición de la RI a través de las IL a nivel pulmonar y sistémico. Este estudio fue aprobado por el Comité Ético y Científico de la Fundación para la Investigación del Hospital Universitario La Fe en Julio del 2009. Los pacientes incluidos en el estudio fueron informados y dieron su consentimiento por escrito. Diseño básico El cálculo del tamaño muestral (N) para cada grupo de pacientes se realizó con el programa Epidat 2.1 considerando como variable fundamental la elevación de citocinas en cirugía de revascularización coronaria y sirviéndose de la bibliografía preexistente. Para alcanzar una potencia=0.80 y un nivel de significación de ?=0,05, el tamaño muestral necesario en cada grupo, para encontrar diferencias estadísticamente significativas de tamaño grande (efecto 0,8) en las citocinas, es de N=18, decidiendo aumentar el tamaño muestral ya que se determinan variables secundarias y sería deseable detectar efectos de tamaño menor (0,5-0,6). Se incluyeron finalmente 50 pacientes sometidos a Cirugía electiva de Revascularización Coronaria con CEC en el Hospital Universitario la Fe de Valencia en un periodo de 9 meses (2009-2010). Estos pacientes fueron divididos en dos grupos mediante un método de aleatorización simple. A) Grupo A: grupo de pacientes en los que se mantuvo la VM durante la CEC con un Vt 5ml/Kg y 5rpm con FiO2 50%. B) Grupo de B: grupo en el que se interrumpió la VM, dejándolo al aire ambiente. En el grupo A se incluyeron 24 pacientes y en el grupo B 26 pacientes. Se analizaron una serie de variables clínicas e inmunológicas determinadas en distintos puntos cronológicos del proceso (basal, 6h tras el desclampaje aórtico, 24h y 48h del mismo) para poder realizar un estudio comparativo de los dos grupos. RESULTADOS DEL ANÁLISIS DE LOS MARCADORES DE RI Resultados del análisis de las IL 6, IL 8 e IL 10 a nivel Pulmonar. Se analiza y compara el efecto de la VM sobre las IL a nivel BAL a lo largo del tiempo tras CEC. Para ello, se procederá en dos partes: • Por un lado, para cada grupo de pacientes, se estudiará la evolución de las IL a lo largo del proceso para detectar cómo varían dichos parámetros en el tiempo. • Por otro, se compararán las variaciones de IL obtenidas en cada grupo para comprobar si la ventilación produce un efecto distinto sobre las IL que sin ventilación. Evolución de las IL 6, IL 8 e IL 10 en BAL en las primeras horas. El patrón de comportamiento de la IL en BAL (BIL) es el siguiente (Tabla 1 y 2): • BIL 6: en ambos grupos se produce un fuerte ascenso a las 6h. • BIL 8: en ambos grupos se produce un ascenso promedio de, aproximadamente, 130-160 pgr/ml a las 6h. • BIL 10: en ambos grupos se produce un ascenso promedio de, aproximadamente, 5-6 pgr/ml a las 6h. La evolución de las IL 6, 8 y 10 en BAL ajustado por proteínas (BP IL) es similar (Tabla 3,4 y 5): • BP IL 6: en ambos grupos se produce un fuerte ascenso a las 6h. • BP IL 8: en ambos grupos se produce un ascenso promedio de, aproximadamente, 300-400 pg/mg proteína a las 6h. • BP IL 10: en ambos grupos se produce un ascenso promedio de, aproximadamente, 10-15 pg/mg de proteínas a las 6h. Evaluación del efecto de la ventilación en las IL 6, IL 8 e IL 10 en BAL. Para ello, se calculará la variación sufrida por las IL entre los 2 momentos clave para cada una de los grupos y se compararán. La variable a calcular es: • V1= Valor 1-Valor 0 (valor a las 6h- valor basal) La siguiente tabla muestra las variaciones medias para cada grupo de las IL en BAL en cada momento clave: Del mismo modo se calculan las variaciones medias para cada grupo de las IL en BAL ajustadas por proteínas en cada momento clave (Tabla 6). Tras comprobar la normalidad de las variables calculadas (Tabla 7), en la siguiente tabla figuran los p-valores asociados a la prueba de comparación de distribuciones en muestras independientes de Mann-Whitney/t-student para comprobar si la variación sufrida a las 6h en las BIL y BPIL difiere según ventilación o no. Parámetro p-valor Variación BIL 6 0.087 (M-W) Variación BIL 8 0.361 (M-W) Variación BIL 10 0.449 (M-W) Variación BPIL 6 0.801 (M-W) Variación BPIL 8 0.303 (t-student) Variación BPIL 10 0.207 (M-W) Los p-valores mayores de 0.05 indican que no existen diferencias significativas en la variación de las IL a las 6 horas según si se ha aplicado ventilación o no, por lo que el efecto que produce la ventilación en las IL a nivel del BAL no difiere del efecto que se produce sin ventilación. Resultados del análisis de las IL 6, IL 8 e IL 10 en sangre. Evolución de las IL 6, IL 8 e IL 10 en sangre en las primeras 48h. El patrón de comportamiento de las IL en sangre en las primeras 48h es el mismo en cada grupo y para las tres IL: se produce un fuerte aumento en las 6 primeras horas y luego se inicia un descenso continuado hasta pasadas 48 horas (Tablas 8, 9 y 10). En el siguiente gráfico podemos ver el la evolución de las IL en el total de la muestra: En los siguientes gráficos vemos la evolución de las IL 6 y 8 por grupos: En los siguientes gráficos podemos ver un Diagrama de cajas de valores de las IL (pg/ml) en los grupos. Evaluación del efecto de la ventilación en las IL 6, IL 8 e IL 10 las en sangre. Una vez establecido el patrón de comportamiento de las IL en cada grupo de paciente, es turno de compararlos. Se calculará la variación sufrida por los parámetros entre los 4 momentos clave para cada una de los grupos (Tabla 11) y se compararán. Tras comprobar la normalidad (Tabla 12), en las siguiente tabla figuran los p-valores asociados a la prueba de comparación de distribuciones en muestras independientes de Mann-Whitney/ t-student para comprobar si la variación sufrida entre cada par de momentos en las IL difiere según ventilación o no ventilación. Parámetro Momentos p-valor Variación IL 6 6h-basal 0.016 (t-student) 24h-6h 0.093 (t-student) 48h-24h 0.034 (t-student) Global: 48h-basal 0.040 (M-W) Variación IL8 6h-basal 0.712 (M-W) 24h-6h 0.024 (M-W) 48h-24h 0.099 (M-W) Global: 48h-basal 0.174 (M-W) Variación IL10 6h-basal 0.264 (M-W) 24h-6h 0.669 (M-W) 48h-24h 0.268 (M-W) Global: 48h-basal 0.818 (t-student) Los p-valores menores de 0.05 indican que existen diferencias significativas en la variación de la IL 6 a las 6h y entre las 24 y 48h y en la IL 8 entre las 6h y las 24h. Los siguientes gráficos muestran las variaciones medias de las IL en cada momento para cada grupo: ? IL 6: El aumento que se produce a las 6h es mayor en el grupo sin ventilar mientras que entre las 24h y las 48h el descenso producido es menor en el grupo sin ventilación. A las 48h, el aumento de IL desde basal es ligeramente superior en el grupo sin ventilación. ? IL 8: Sólo el descenso producido entre las 6h y las 24h es significativamente distinto entre grupos, siendo mayor este descenso en el grupo con ventilación. Por lo tanto los niveles de IL 6 en sangre son mas elevados en el grupo sin ventilar y son significativos a las 6h y entre 24 y 48h así como en el aumento global. Sin embargo, con la IL 8 solo se aprecian cifras mas elevadas de forma significativa entre las 24 y las 6h en el grupo sin ventilar. CONCLUSIONES: • No se encontraron diferencias significativas en la medición de la RI a nivel pulmonar a través de la medición de la IL 6, 8 y 10 en BAL en ambos grupos. Sin embargo, a nivel sistémico, las cifras de IL 6 son mas elevadas en el grupo sin ventilación mecánica con significación estadística a las 6horas así como entre las 24-48horas. En el caso de la IL-8 solo es mayor esta variación entre las 24-48horas • Respecto a otros mediadores de RI solo se encontraron diferencias significativas en la variación de los leucocitos entre las 6 y 24horas siendo mayores en el grupo sin ventilar. • La ratio IL-6/IL-10 como medida global de la RI medida en BAL es mayor en el grupo sin ventilación mecánica. • La hipoxemia en el perioperatorio medida por la relación PO2/FiO2 es una realidad que se mantiene de forma constante independientemente de la estrategia terapéutica aplicada. Aunque sin significación estadística, las cifras de esta relación se mantienen mas elevadas en el grupo ventilado. • No existen diferencias a nivel radiológico en el perioperatorio entre los grupos. Las alteraciones radiológicas son mas tardías en el grupo ventilado. Tampoco se encontraron diferencias en las horas de intubación. • La estrategia terapéutica aplicada no logra mejorar las cifras de ALI y SDRA, lo que apoya la etiología multifactorial de estas entidades. • No se encontró ninguna correlación entre los mediadores de la RI a nivel pulmonar ni sistémico y la DPP en el grupo ventilado. En el grupo sin ventilación solo se encontró una asociación entre el mayor aumento de la IL-8 en BAL y el SDRA. • No se encontraron diferencias significativas entre los parámetros hemodinámicos de Swan-Ganz entre los grupos. • No se encontraron diferencias en marcadores de daño miocárdico entre los grupos excepto con el NT-proBNP en el cual las variaciones medias entre 6-24h son mayores en el grupo sin ventilar. • Entre las complicaciones del postoperatorio, solo la ACxFA fue significativamente más elevadas en el grupo sin ventilación. • No se encontraron diferencias en la estancia en reanimación, mortalidad periopertatoria ni a los 24m.