Contribution of perforant path synaptic markers and GSK-3 to cognitive impairment and Alzheimer´s disease
- Autores: Laura Molina Porcel
- Directores de la Tesis: Virginia M-Y. Lee (dir. tes.), Teresa Gómez Isla (dir. tes.), Antonio E. Escartín Siquier (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2016
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Carles Roig i Arnall (presid.), Ramón Trullas Oliva (secret.), Ellen Gelpi Mantius (voc.)
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- Resumen
La frecuencia de la enfermedad de Alzheimer (EA) y otras demencias está aumentando en todo el mundo debido al progresivo envejecimiento de la población. A pesar de que hay marcardores patológicos específicos para determinadas patologías, p.e. placas seniles y ovillos neurofibrilares en la EA, todavía se desconoce cuál es la patología subyacente al deterioro cognitivo en sí. Para identificar nuevas dianas terapéuticas es preciso determinar qué factores pueden estar asociados al deterioro cognitivo y posteriormente, desarrollar nuevos modelos experimentales que nos permitan profundizar en su estudio y analizar su posible contribución. En esta tesis, se estudiaron las correlaciones entre marcadores sinápticos (sinaptofisina, proteína sináptica vesicular-2 (SV2) y glutamato vesicular transportador-1 (VGLUT1)) y otros cambios patológicos como la fase de Thal, estadio Braak, enfermedad cerebrovascular, esclerosis hipocampal, y la proteína de respuesta transactiva de unión a ADN de 43kDa (TDP-43) patológica, con el estado cognitivo y la función cognitiva global en individuos mayores de 90 años. Observamos que ninguna de las variables diferenciaba a individuos control de pacientes con deterioro cognitivo-no-demencia, pero todas ellas diferenciaban a controles de pacientes con demencia. Además, sinaptofisina y SV2 estaban aumentadas, mientras que Braak, TDP-43 y esclerosis hipocámpica estaban reducidos en el grupo de individuos con deterioro cognitivo-no-demencia comparado con el grupo demencia; sin embargo, la fase Thal y VGLUT1 no diferenciaban a estos dos grupos. Todas las variables analizadas se asociaban con los tests cognitivos. Finalmente, el análisis simultáneo de todas las variables mostró que sinaptofisina, el estadio Braak, TDP-43 y esclerosis hipocámpica se asociaban con la función cognitiva global. Concluímos que aunque la patología amiloide y los cambios en las sinasis glutamatérgicas podían ser eventos iniciales, en nuestro estudio los cerebros del grupo de deterioro cognitivo no-demencia eran indistinguibles de los cerebros del grupo control; además, la patología neurofibrilar, esclerosis hipocampal, TDP-43 y la pérdida sináptica de la via perforante fueron los mayores contribuidores del deterioro cognitivo en los más mayores. En la segunda parte de esta tesis, tratamos de dilucidar la contribución de la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) en el deterioro cognitivo y patología amiloide en un modelo murino de EA (PDAPP). GSK-3 ha sido ampliamente estudiada en esta enfermedad, pero la contribución individual de cada una de sus dos isoformas, ? y ?, sobretodo ? es desconocida. En este estudio generamos líneas de ratones GSK-3? y GSK-3? knockout condicionados con el sistema CRE-loxP, sin afectación de GSK-3? y GSK-3? respectivamente, pero no logramos generar GSK-3?? doble knockouts. También generamos triples transgénicos con ratones PDAPP, y observamos que la reducción de GSK-3? reducía significativamente la carga amiloide, los déficits de aprendizaje e hiperactividad de los ratones trasngénicos. Sin embargo, no logramos obtener ratones triples transgénicos con GSK-3? knockout que sobrevivieran más allá de los 6 meses. Concluímos que aquellas estrategias terapéuticas que reduzcan selectivamente una de las dos isoformas posiblemente sean más seguras y bien toleradas que aquellas que inhiban ambas; que un exceso de APP o derivados pueden tener efectos perjudiciales en los ratones GSK-3? knockout condicionados; y que los inhibidores selectivos de GSK-3? pueden ser una buena estrategia terapéutica para la EA. En resumen, los trastornos cognitivos son entidades complejas en las que múltiples factores pueden interactuar y contribuir al deterioro cognitivo. En esta tesis hemos observado que, en humanos, la patología neurofibrilar, esclerosis hipocámpica, la patología TDP-43 y la pérdida sináptica de la vía perforante puede contribuir al deterioro cognitivo en mayores de 90 años. Además, en ratones, la reducción de GSK-3? redujo la carga amiloide y los déficits cognitivos y conductuales, destacando GSK-3? como un posible contriuyente al deterioro cognitivo, y como una posible diana terapéutica en la EA.
