Cambios en la expresión de adrenoceptores y GRK en insuficiencia cardiaca e hipertensión arterial

• Autores: Fermi Montó Guillot
• Directores de la Tesis: María Pilar D'Ocon Navaza (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de València ( España ) en 2015
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: María Dolores Ivorra Insa (presid.), Francisco Buendía Fuentes (secret.), Eduardo Oliver Pérez (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Patología
      • Patología cardiovascular
    • Farmacología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TESEO  RODERIC 
• Resumen

  • En la insuficiencia cardiaca humana, se ha observado una disminución en la expresión de los adrenoceptores ?1 (AR-?1) junto con un aumento de la expresión/función de la cinasa GRK2, pero los cambios en la expresión de otros AR y GRK no han sido establecidos. Otra cuestión sin resolver es la incidencia de estos mecanismos en función de la etiología y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Queda también por determinar la existencia de un patrón transcripcional común que regula los niveles de ARNm de cada isoforma de GRK y los subtipos de AR-?. Para analizar estas cuestiones, hemos cuantificado la expresión de ARNm y proteína de seis AR (?1A, ?1B, ?1D, ?1, ?2 y ?3) y tres GRKs (GRK2, GRK3 y GRK5) en el ventrículo izquierdo (VI) y el ventrículo derecho (VD) y las células mononucleares de sangre periférica (FMLC) de cuatro donantes de corazón, 21 sujetos sanos, 10 pacientes con miocardiopatía isquémica (CI), 17 pacientes con miocardiopatía dilatada (MD), 15 pacientes con cardiopatías no dilatadas no isquémicas (NIND), 17 pacientes con corazón trasplantado y 25 pacientes hipertensos. Un análisis similar se realizó en VI y riñón de ratas espontáneamente hipertensas (SHR) o ratas con hipertensión inducida por L-NAME y sus controles. Se correlacionaron los cambios en las expresiones de los AR y GRK en muestras humanas, con variables clínicas como la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y diámetro telesistólico (DTS-VI) y telediastólico (DTD-VI) del VI. Los principales resultados fueron: 1) la expresión de los AR ?1A, ?1 y ?2 en el VI se correlaciona positivamente con FEVI; 2) la expresión de GRK3 y GRK5 correlaciona inversamente con DTS-VI y DTD-VI, apoyando observaciones previas sobre un papel protector para ambas quinasas en corazón insuficiente; 3) la expresión del AR-?1 disminuye en el VI y VD de CI, en el VI de MD, y en el VD de NIND. Esta diferencia, más que un aumento en la expresión de GRK2 (no observado en CI), determina la FEVI menor en CI y MD vs. NIND; 4) En pacientes vs sujetos sanos así como en modelos animales de hipertensión respecto a sus controles, se observaron cambios paralelos en los niveles de ARNm de GRK2 y AR-?2 o GRK5 y AR-?1 en cada territorio, así como en las diferentes condiciones fisiopatológicas estudiadas. Por lo tanto, sin excluir otros mecanismos de regulación, el paralelismo observado sugiere un patrón regulador común de los genes AR-?1 /GRK5 y AR-?2 /GRK2, que es independiente del tipo celular o la patología; y 5) la correlación observada se produce antes y después del trasplante cardíaco, lo que confirma un patrón común que regula la expresión de cada par de genes y actúa independientemente de la patología. Podemos concluir que el conocimiento de la expresión y los mecanismos de regulación de los AR-? debe ir acompañado de un análisis similar de las GRK para comprender mejor la implicación del sistema adrenérgico en las patologías cardiovasculares.