Resumen de Influencia del eje interleucina-?10/p38 MAPK en el epitelio intestinal sobre la respuesta al tratamiento con glucocorticoides en la colitis ulcerosa
Violeta Lorén Moreno
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) está constituida por dos entidades principales: la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. La EII es una incurable y compleja patología con una incidencia creciente en nuestro país. Los glucocorticoides son la primera línea terapéutica en la colitis ulcerosa activa, aunque distintos estudios han demostrado que hasta un 60% de los pacientes no responden de forma adecuada al tratamiento esteroidal. Así que el fracaso terapéutico a los glucocorticoides constituye una de las principales complicaciones en el tratamiento de la EII, con una grave repercusión en la evolución del paciente. Estudios previos de nuestro grupo han asociado la presencia de Interleucina (IL)-10 en biopsias intestinales de pacientes con enfermedad de Crohn activa con una buena respuesta a los glucocorticoides. Por otra parte, la deficiencia de esta misma citocina inmunoreguladora en modelos animales se ha relacionado con un aumento de la permeabilidad intestinal. Asimismo, la IL-10 es capaz de reducir el estrés del retículo endoplasmático en células epiteliales del intestino producido por TNF-?. Además, estudios propios y de otros grupos sugieren un importante protagonismo patológico del epitelio intestinal en la colitis ulcerosa. En conjunto, las premisas anteriores sugieren un papel clave de la IL-10 en la actividad del epitelio intestinal favoreciendo el aislamiento de la lamina propria, facilitando la respuesta a los esteroides en pacientes con colitis ulcerosa activa. Los objetivos de esta Tesis doctoral fueron: a) comprobar in vitro en monocapas de células epiteliales Caco-2, si la presencia de IL-10 puede favorecer la respuesta a los glucocorticoides actuando sobre la función barrera; y b) averiguar si estos cambios in vitro también son percibidos en la mucosa cólica de pacientes con colitis ulcerosa activa con diferente respuesta al tratamiento con glucocorticoides. Los resultados en las monocapas de células Caco-2 demostraron que la presencia de IL-10, conjuntamente con los glucocorticoides, influye sobre el epitelio intestinal reforzando las uniones intercelulares a través de un mecanismo que implica a la fosforilación de p38 MAPK. En estos ensayos comprobamos que la presencia conjunta de IL-10 y glucocorticoides incrementaba los núcleos positivos para p38 MAPK fosforilada en las células epiteliales. En este sentido, la presencia nuclear de la p38 MAPK fosforilada también fue más elevada en las biopsias intestinales previas al tratamiento de pacientes respondedores que en las de los no respondedores, lo que podría suponer mayor capacidad de aislamiento de la lamina propria en los pacientes sensibles al tratamiento. El análisis efectuado por microscopia electrónica de transmisión en células Caco-2 reveló que la principal área de desacoplamiento celular se producía a nivel de desmosomas, fenómeno que conseguía revertir el tratamiento con IL-10 y glucocorticoides. Por otra parte, en pacientes con colitis ulcerosa activa se observó un patrón diferencial en la localización y expresión de los receptores ? de IL-10 y glucocorticoides según su respuesta al tratamiento esteroidal. En definitiva, la acción sinérgica de la IL-10 y los glucocorticoides parece favorecer la recuperación del epitelio intestinal lesionado en la colitis ulcerosa activa, fortaleciendo las uniones paracelulares. En esta acción biológica es clave el papel de la p38 MAPK, cuya actividad esta modulada principalmente por la IL-10 que favorece el aislamiento de la lamina propria intestinal frente a los antígenos luminales. De esta manera, la actividad inflamatoria mediada por las células colitogénicas puede verse disminuida, lo que facilitaría la respuesta a los glucocorticoides induciendo su apoptosis. Los cambios moleculares que afectan a la respuesta frente a los glucocorticoides pueden ser detectados en el epitelio intestinal de pacientes con colitis ulcerosa, sugiriendo su potencial papel como dianas en el tratamiento con esteroides.
