Caracterización del metabolismo del glucógeno en neuronas y su implicación en la tolerancia a la hipoxia

• Autores: Isabel Sáez Martínez
• Directores de la Tesis: Joan Josep Guinovart i Cirera (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Marta Cascante Serratosa (presid.), Luis del Peso Ovalle (secret.), Loranne Agius (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Química macromolecular
      • Polisacáridos
  • Ciencias de la vida
    • Biología animal (zoología)
      • Parasitología animal
    • Fisiología humana
      • Fisiología cardiovascular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • La presencia de glucógeno en las neuronas ha sido motivo de controversia durante las pasadas décadas. Sin embargo, está aceptado que las neuronas expresan la maquinaria necesaria para sintetizar glucógeno, pero no para degradarlo. La presencia de la glucógeno sintasa (GS) en las neuronas es un misterio y no existe ningún estudio que analice cuál es su función fisiológica en este tipo neuronal. Recientemente se ha establecido un paralelismo entre la GS neuronal y el caballo de Troya, ya que múltiples estudios han demostrado que una hiper-activación de la GS y la consecuente acumulación de glucógeno desencadenan la entrada en apoptosis. A pesar de ello, la neurona gasta energía para su transcripción y traducción, lo que hace pensar que su presencia en la neurona es importante para su correcto funcionamiento. Los objetivos de esta tesis doctoral son los siguientes: 1. Caracterización del metabolismo de glucógeno y de su presencia en neuronas. 2. Estudio de la maquinaria de degradación de glucógeno en neuronas y su regulación en hipoxia 3. Análisis de la síntesis de glucógeno en neuronas expuestas a hipoxia. 4. Evaluación de la función biológica de la GS en neuronas bajo condiciones de hipoxia. Los resultados de esta tesis revelan que las neuronas tienen una síntesis de glucógeno activa, y, además, lo acumulan en condiciones basales. Además, poseen la maquinaria necesaria para la degradación de glucógeno y degradan sus propias reservas en condiciones de hipoxia. La capacidad neuronal de degradación de glucógeno está presente en una situación in vivo, ya que las neuronas del modelo Drosophila melanogaster movilizan sus reservas en condiciones de hipoxia, y las neuronas de Purkinje en el ratón lo hacen tras una anoxia post-mortem prolongada. La maquinaria de degradación del polisacárido, desconocida hasta el momento, está mediada por la expresión de la glucógeno fosforilasa (GP). Las neuronas expresan la isoforma cerebral del enzima, pero no la muscular, como en el caso de los astrocitos. Esta isoforma está presente tanto en neuronas en cultivo como en neuronas procedentes de cortes de cerebro de ratón adulto. La hipoxia causa la defosforilación y activación de la GS. La GS sintetiza glucógeno activamente, aunque los niveles netos del polisacárido disminuyen en hipoxia. Por tanto, está teniendo lugar un ciclo aparentemente fútil en donde la síntesis y degradación se encuentran activas. Finalmente se ha demostrado que el metabolismo del glucógeno forma parte de la maquinaria de protección que activa la neurona para resistir a la hipoxia. En consecuencia, las neuronas que carecen la GS tienen una mortalidad más elevada que aquellas que sí que expresan el enzima. En el modelo de la mosca, el metabolismo del glucógeno neuronal también juega un papel en la tolerancia a la hipoxia y moscas con niveles reducidos de GS específicamente en la neurona muestran un empeoramiento en la respuesta tras un período de bajo oxígeno. En conclusión, esta tesis presenta evidencias de que las neuronas poseen un metabolismo activo de glucógeno que, además, juega un papel clave en la tolerancia de estas células a condiciones de hipoxia.