Resumen de Análisis de polimorfismos en genes que codifican para enzimas que regulan el estrés oxidativo y su relación con la respuesta al tratamiento y la supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón
Los mecanismos de estrés oxidativo están implicados en numerosas condiciones patológicas, entre ellas el inicio, la promoción y la progresión del proceso de carcinogénesis. Los pulmones, son órganos susceptibles de sufrir daños por oxidantes exógenos y por las especies reactivas del oxígeno endógenas generadas por las células inflamatorias. De hecho, en el cáncer de pulmón se ha relacionado el nivel de estrés oxidativo con el pronóstico y el tratamiento y se ha sugerido que los estadios avanzados de cáncer de pulmón exhiben un nivel de estrés oxidativo más elevado que los estadios iniciales, lo que contribuiría a explicar la baja supervivencia en la enfermedad avanzada. Por otra parte, los tratamientos empleados en el cáncer de pulmón generan especies reactivas del oxígeno y, además, las combinaciones de quimioterapia con cisplatino inducen una disminución de los niveles plasmáticos de antioxidantes. Es también frecuente observar una gran variabilidad entre individuos, tanto en la susceptibilidad para desarrollar un cáncer de pulmón como en la supervivencia y en la tasa de respuesta al tratamiento antitumoral. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) pueden ser los responsables de esta variabilidad genética. Prácticamente no existen trabajos que aborden el estudio de variantes genéticas en genes relacionados con el estrés oxidativo en la población con cáncer de pulmón. Por tanto, esta tesis se plantea investigar si la diversidad genética heredada en los genes relacionados con el estrés oxidativo puede tener relación con las características de la enfermedad en el momento del diagnóstico, con la respuesta al tratamiento y con la supervivencia. Con esa finalidad, el presente trabajo examina la asociación de 14 SNPs en 7 genes relacionados con el estrés oxidativo que codifican para proteínas productoras de radicales libres, con los factores pronósticos clásicos, la respuesta al tratamiento y la supervivencia de una población de 219 pacientes con cáncer de pulmón. Se trata de un estudio observacional retrospectivo de casos-casos, con pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón, todos ellos procedentes del Hospital Clínico Universitario de Valencia. La población de estudio procede del grupo de pacientes reclutados en dos proyectos de investigación puestos en marcha por el Servicio de Neumología en 2002, dirigidos a evaluar la relación entre el riesgo de cáncer de pulmón y la presencia de polimorfismos en genes relacionados con el estrés oxidativo y el metabolismo de los carcinógenos del humo del tabaco. Partiendo del grupo de genes relacionados con el estrés oxidativo que formó parte de los proyectos de investigación iniciales, se realizó la selección de polimorfismos candidatos a estudiar, entre aquellos que estuvieran localizados en genes que codificaran proteínas productoras de radicales libres. En estos genes se realizó la búsqueda de polimorfismos de un único nucleótido (SNPs) que estuvieran localizados en la región codificante (SNPs exónicos), tanto no sinónimos, con cambio de sentido (“SNPs missense”), como sinónimos, con una frecuencia mínima del alelo menor del 5% para los SNPs missense y del 10% para los SNPs sinónimos en la población general. Fruto de esta búsqueda se encontraron un total de 14 SNPs que cumplían los criterios anteriores, localizados en los siguientes genes: NCF2 (1 SNP) NCF4 (2 SNPs), NOX3 (3 SNPs), NOX5 (2 SNPs), XDH (2 SNPs), NOS2 (2 SNPs ) y RAC2 (2 SNPs). Todos los análisis se realizaron en la población global de los 219 pacientes y la población de cáncer de pulmón no microcítico de 180 pacientes. Por primera vez, se detectaron 3 asociaciones relevantes. El SNP rs2075939(C>T) del gen NCF4 presentó una asociación estadísticamente significativa con el estadio. El SNP rs231954 (T>C) del gen NOX3 presentó una asociación estadísticamente significativa con la respuesta y el SNP rs2075939(C>T) del ge nNCF4 se asoció significativamente con la supervivencia en los estadios I-III de CPNM.
