Resumen de Role of the apoa5 gene in lipid and fat-soluble vitamin metabolism
La malaltia cardiovascular és responsable d'un elevat nombre de morts en els països industrialitzats. La seva alta prevalença és deguda, principalment, a factors ambientals com l'estil de vida sedentari, el tipus de dieta rica en greixos i hàbits com el tabaquisme, que si s'afegeixen a una predisposició genètica pot resultar en un major risc de malaltia. Un dels factors determinants del desenvolupament de malaltia són els lípids, que en circulació són guiats per les apolipoproteïnes (APO). El mal funcionament d'aquestes proteïnes degut a variants genètiques pot influir, per exemple, en la quantitat de lípids i el temps que estiguin en circulació. L'APOA5 és clau en la modulació del metabolisme dels triglicèrids (TG) i la nostra hipòtesi és que l'APOA5 també pot modificar els nivells d'altres components del metabolisme altament lligats als TG, influint el procés de síntesi i secreció de partícules riques en TG.Utilitzant la variabilitat genètica de l'APOA5 en una població formada per homes sans i en una formada per pacients diabètics tipus 2, hem pogut descriure que els portadors de la variant -1131T>C presenten un augment de més del 15% en els nivells de TG, i que aquest efecte és principalment degut a un major contingut de TG en les partícules VLDL que trobem en circulació. També hem descrit que aquest variant afecta les concentracions de vitamina E en ambdues poblacions fent que augmentin els seus nivells circulants. Tot i que la vitamina E és un potent antioxidant, aquesta variant no afecta l'estat oxidatiu dels individus perquè els seus nivells augmenten en la mateixa mesura que ho fan els TG. Com que els nivells circulants de TG es poden veure influenciats per altres aspectes com el tractament farmacològic (p. ex. els inhibidors de la proteasa emprats pel tractament del la SIDA indueixen hipertrigliceridemia), vam estudiar el paper del gen en una població de pacients infectats pel virus VIH, i vam veure que en els individus tractats amb inhibidors de la proteasa, ser portador de la variant -1131T>C del gen APOA5 pot fer que els augmentin els nivells de TG més del 40%. També els augmenten els nivells de colesterol total en plasma, i això resulta en la presència d'un perfil lipídic pro-aterogènic.Per a aprofundir en els mecanismes d'acció de l'APOA5 hem utilitzat un model animal d'arteriosclerosi, el ratolí deficient en APOE. Disposàvem de diferents grups d'animals segons si rebien dieta convencional o rebien una dieta rica en greix saturat, suplementada o no amb colesterol, i els animals van ser sacrificats a diferents edats (16, 24 i 32 setmanes). Hem descobert que l'expressió del gen APOA5 en fetge es troba reprimida pel greix saturat de la dieta, arribant a disminuir fins un 75%. A més, l'expressió del gen en fetge augmenta significativament amb l'edat dels animals. També hem publicat que l'expressió hepàtica d'APOA5 correlaciona amb l'àrea de la lesió arterioscleròtica i el grau d'inflamació en aquests animals.Fins ara es creia que el gen només s'expressava en fetge. El fetge és un dels principals òrgans reguladors del metabolisme lipídic i és el responsable de la síntesi de partícules riques en TG d'origen endogen, però no és l'únic. L'intestí també s'encarrega de sintetitzar partícules riques en TG d'origen exogen. En aquest treball també hem demostrat que el gen APOA5 no s'expressa únicament en fetge en humans, sinó que també es troba en intestí. Per a dur a terme aquests experiments, vam utilitzar un model cel·lular d'intestí humà (cèl·lules TC7/ Caco2), i tot i que s'expressa a baixos nivells, hem pogut descriure que la seva expressió a l'intestí es veu modulada per components de la dieta (àcids grassos de cadena llarga i de cadena curta) i fàrmacs hipolipemiants (agonista PPARα).Conclusió: l'APOA5 és un gen clau modulant els nivells circulants de TG, tant en homes sans com en pacients dislipèmics (diabètics o pacients VIH sota tractament antiretroviral), i la seva expressió es veu alterada per components de la dieta, tant en fetge com en intestí, i per fàrmacs hipolipemiants.
