Regulació del complex ciclina A-CDK2 per l'acetilasa PCAF

• Autores: Francesca Mateo González
• Directores de la Tesis: Oriol Bachs Valldeneu (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2009
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Neus Agell Jané (presid.), María Ángeles Martínez Balbás (secret.), Albert Jordan Valles (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • Els complexes ciclina-CDK són elements clau perquè el cicle cel·lular es doni de manera ordenada. Estan regulats a diferents nivells ja que les seves funcions són essencials per a la correcta progressió del cicle. El primer nivell de regulació és la interacció entre la ciclina i la CDK. En segon lloc, aquestes proteïnes poden experimentar fosforilacions i defosforilacions activadores i inhibidores. En tercer lloc, aquests complexes poden ser inhibits per la interacció amb CKIs (CDK Inhibitors). Finalment, la localització subcel·lular també és una manera de regular l'activitat d'aquests complexes, ja que només són actius al nucli de la cèl·lula.En aquest treball presentem un nou mecanisme de regulació dels complexes ciclina-CDK. Concretament hem observat que els membres del complex ciclina A-CDK2 interaccionen amb l'acetilasa PCAF. Aquesta proteïna ha estat generalment considerada com a un co-activador transcripcional gràcies a la seva capacitat d'acetilar histones i activar la transcripció gènica. Tanmateix, també s'ha vist que és capaç d'acetilar proteïnes no-histones com ara p53 o MyoD, i com a conseqüència està implicada en altres funcions cel·lulars com la diferenciació o la resposta a dany al DNA. L'acetilasa PCAF s'uneix al complex ciclina A-CDK2 tot inhibint la seva activitat quinasa. A més, acetila la ciclina A, cosa que comporta la seva degradació pel sistema ubiquitina-proteasoma. PCAF també acetila CDK2 a la lisina 33, la qual es troba molt conservada a la família de les CDKs, ja que és un aminoàcid crucial per a la interacció amb l'ATP. L'acetilació de CDK2 a la lisina 33 comporta la inhibició de la seva activitat quinasa i la seva separació de la ciclina A.En conclusió, els resultats d'aquesta tesi aporten un nou nivell de regulació dels complexes ciclina-CDK desconegut fins ara, i que cal tenir en compte com a possible mecanisme d'acció dels fàrmacs basats en compostos inhibidors de deacetilases els quals, d'altra banda, estan donant bons resultats en el tractament de malalties hematològiques i tumors sòlids.