Desorganización de la actividad cortical y rendimiento neurocognitivo en pacientes de esquizofrenia y sus familiares de primer orden

• Autores: Álvaro Diez Revuelta
• Directores de la Tesis: María Victoria Perea Bartolomé (dir. tes.), Manuel Ángel Franco Martín (dir. tes.), Vicente Molina Rodríguez (dir. tes.)
• Lectura: En la Universidad de Salamanca ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Jorge Luis Arias Pérez (presid.), Valentina Ladera Fernández (secret.), Sergi Papiol Miró (voc.), Manuel Martín Loeches (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Fisiología humana
      • Neurofisiología
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Genética clínica
    • Psiquiatría
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: GREDOS
• Resumen

  • [ES]A pesar de los grandes esfuerzos realizados durante las últimas décadas en la investigación de la esquizofrenia, aún hoy día existen numerosos interrogantes en cuanto a su sustrato neurobiológico, lo que impide la completa comprensión de su neurofisiopatología subyacente. Concretamente, muchos de los avances realizados en los últimos años apuntan no tanto hacia un problema neurológico bien localizado, sino hacia una disfunción cerebral más generalizada y ampliamente distribuida. En este sentido, el correcto equilibrio de la actividad neural oscilatoria y su sincronización, especialmente en bandas de alta frecuencia como gamma, tiene probablemente mucho que decir en cuanto a la organización de las redes corticales y, en última instancia, el funcionamiento cognitivo básico y superior. La descoordinación de la actividad neural de alta frecuencia es compatible con varios modelos etiopatológicos de la esquizofrenia: 1) un síndrome de desconexión que se remonta a etapas tempranas en los procesos del neurodesarrollo; 2) alteraciones neuroanatómicas y en varios sistemas de neurotransmisión, especialmente en las vías GABAérgicas de interneuronas inhibitorias; y 3) una prominente disfunción de la integración neural que podría parcialmente subyacer a su expresión clínica. Una forma de medir la desorganización de la actividad neural oscilatoria es mediante el parámetro de potencia ruido o ruido cortical. Esta medida se refiere básicamente a la actividad electroencefalográfica (EEG) fuera de fase o no relacionada con la estimulación externa y comprendería la actividad procedente de otros procesos corticales independientes de la tarea. Según datos previos, la desorganización de la actividad neural en alta frecuencia en esquizofrenia se caracteriza por una falta de desactivación en aquellas áreas previamente activadas en reposo en detrimento de aquellas otras regiones vinculadas a la eficiente ejecución de la tarea. Por lo tanto, es esperable que los pacientes con esquizofrenia presenten un exceso generalizado de actividad gamma, que además estaría vinculado a un peor rendimiento cognitivo y a una mayor sintomatología psicótica. Dada la alta contribución génica tanto a la actividad oscilatoria como al desarrollo de la propia enfermedad, es de esperar que estas alteraciones estén presentes en familiares sanos de pacientes con esquizofrenia y/o vinculadas a variaciones genéticas de riesgo, tales como aquellas en los genes de la neuregulina, que a su vez probablemente son clave para el desarrollo de la transmisión inhibitoria. En el presente trabajo se reclutó una muestra de 53 pacientes con esquizofrenia, 30 de los cuales sólo habían recibido un mínimo tratamiento farmacológico (primeros episodios o pacientes libres de medicación en su reclutamiento que fueron clínicamente estabilizados a corto plazo mediante una dosis mínima de haloperidol para su evaluación neurofisiológica y neuropsicológica). Asimismo, en el estudio también participaron 24 familiares de pacientes con esquizofrenia y 27 controles sanos. Se valoró en los participantes la sintomatología clínica (Positive and Negative Syndrome Scale; PANSS), la cognición (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia; BACS) y diversos parámetros neurofisiológicos (P3a, P3b y ruido cortical en la banda de frecuencia gamma) a través de un paradigma odd-ball (de estímulo diana inesperado). Se realizaron análisis estadísticos de componentes factoriales de la actividad ruido, de contraste intergrupal y de regresión entre las distintas variables, y de predicción de la condición de paciente a partir del parámetro de ruido cortical. Nuestros resultados dieron evidencia de que el ruido cortical en banda gamma: 1) se distribuye de forma coherente con la red modo por defecto (RMD) a lo cual cabe añadir un importante factor de actividad frontal-lateral; 2) se muestra mayor en pacientes de esquizofrenia para el factor RMD; 3) es mayor para el factor frontal en aquellos pacientes que tienen un déficit significativo en las funciones cognitivas con mayor procesamiento frontal (memoria de trabajo y resolución de problemas); 4) Correlaciona de forma inversa en el factor frontal con el rendimiento en resolución de problemas; y 5) se comporta como el mejor predictor del diagnóstico de esquizofrenia cuando es medido como factor RMD. El estudio del grupo de familiares sanos de pacientes con esquizofrenia y de las condiciones de riesgo para las tres variantes genéticas de la neuregulina ofreció resultados negativos en todo caso. Tampoco se encontraron evidencias significativas de que el origen de las alteraciones en ruido cortical gamma en nuestros pacientes se debiera a otros factores como la medicación psicótica o el artefacto muscular/ocular. Como conclusión, nuestros pacientes con esquizofrenia parecen tener un estado de hiperactivación cortical que podría corresponder a la RMD dada su distribución topográfica. Asimismo, un exceso de activación en la región frontal-lateral, pero no en la RMD, caracteriza a aquellos pacientes que sufren de un déficit cognitivo en las dimensiones con mayor carga frontal. Estos resultados se podrían interpretar como una condición de hiperexcitación cortical común a todos los pacientes de esquizofrenia en las regiones frontales-mediales y parietales-laterales. Adicionalmente, una extensión de tal hiperactivación a las regiones frontales-laterales sería característica de aquellos pacientes con peor rendimiento cognitivo de tipo frontal, lo que podría constituir una base etiológica diferenciada dentro del habitual síndrome de la esquizofrenia. Estos resultados son compatibles con modelos precedentes que interpretan esta enfermedad en clave de una organización ineficiente de la actividad cortical o que entienden una alta variabilidad en su sustrato neurobiológico. El estudio de familiares sanos y de las variantes de riesgo para la neuregulina no demostró un vínculo hereditario/genético entre la expresión de la actividad ruido gamma y la propia enfermedad. Estos resultados no permiten confirmar al exceso de ruido cortical gamma como endofenotipo para la esquizofrenia. Sin embargo, limitaciones tales como el tamaño de las muestras de familiares y de los participantes con genotipado tampoco nos permiten descartar esta hipótesis a expensas de su confirmación en futuros trabajos.