Estudio de las mutaciones de los genes c-kit y pdgfra y la expresión de mirnas en una serie de tumores estromales del tracto gastrointestinal (gist) de la cspt. Correlación entre los hallazgos moleculares y la evolución clínica

• Autores: Ruth Orellana Fernández
• Directores de la Tesis: Enric Condom Mundó (dir. tes.), M.R. Bella Cueto (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Josep Lloreta Trull (presid.), Salvador Navarro Soto (secret.), Teresa Serrano Piñol (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Genética clínica
    • Patología
      • Carcinogénesis
      • Histopatología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: DDD
• Resumen

  • Los tumores estromales del tracto gastrointestinal (GISTs) son las neoplasias estromales más frecuentes en esta localización. Expresan c-kit (CD117) y CD34 de forma característica. Los GIST presentan mutaciones (“gain-of-function”) en uno de los dos genes de receptores tirosinquinasa (c-KIT y PDGFRA), aunque en el 10% no se detectan mutaciones (GIST “wild-type”). En los GISTs, destaca la implicación de los microRNA-221, 222 y 494. Estos microRNA se unen al mRNA del gen c-KIT y su infraregulación implica un aumento de expresión proteica de c-kit. Los objetivos planteados en este estudio son los siguientes, aplicados a una serie de casos de GIST estudiados en Parc Taulí Sabadell Hospital Universitari: determinar la asociación entre parámetros clínico-patológicos, inmunohistoquímicos e índice de proliferación celular Ki-67; determinar las mutaciones de los genes c-KIT y PDGFRA y niveles de expresión de miRNA-221, 222 y 494 y correlacionar con los grupos de riesgo pronóstico (criterios AFIP-Miettinen 2006), parámetros clínico-patológicos e inmunohistoquímicos y progresión tumoral; establecer un patrón molecular diferencial entre los diferentes grupos de riesgo y aplicar y determinar el “nomograma” del SKCC para predecir la probabilidad de supervivencia libre de recurrencia a los 2 y 5 años y comparar con las probabilidades observadas. Las conclusiones obtenidas en nuestro estudio son las siguientes: La presencia de necrosis, positividad de intensidad marcada (3+) para c-kit, positividad para c-kit con patrón de Golgi, expresión elevada de Ki-67 y elevada tendencia a presentar metástasis, se asocian con más frecuencia a GISTs del grupo de alto riego. Los GISTs con morfología fusocelular y mixta se asocian a peor comportamiento biológico que los GISTs con morfología epitelioide. La mutación en el exón 11 se asocia con más frecuencia a pacientes de edad más avanzada, mujeres, localización en intestino delgado, morfología fusocelular y positividad con intensidad marcada (3+) para c-kit. Los tipos de mutación deleción/indel tienen más tendencia a distribuirse en GISTs localizados en intestino delgado, de alto riesgo y muestran menor supervivencia global que los GISTs con mutaciones puntuales. La mutación en el exón 9 se asocia con más frecuencia a GISTs localizados en intestino delgado, de morfología de tipo mixto y con valores de expresión de Ki-67 elevados. Los casos con mutación en el exón 9 de c-KIT y en el 18 de PDGFRA tienen más tendencia a expresar CD34 que el resto de mutaciones. La mutación en el exón 18 se asocia con más frecuencia a sexo masculino, localización gástrica, morfología epitelioide, matriz mixoide y grupo de muy bajo riesgo. Los GISTs wild-type se localizan con más frecuencia en estómago, presentan morfología fusocelular y vacuolización citoplasmática. En relación a los niveles de expresión de miRNAs: la mayoría de casos presentan niveles de expresión inferiores a 1. Diferencias de expresión en los distintos miRNAs se han asociado a parámetros clínico-patológicos y evolutivos como: localización, positividad para CD34, grupos de riesgo, tipo histológico, intensidad y patrón de c-kit y supervivencia específica. Todos los casos de GISTs wild-type de nuestra serie han mostrado niveles de expresión de miRNAs inferiores a 0,7. Aplicado el nomograma se observa que las predicciones tienden a cumplirse en los casos con alta probabilidad de supervivencia libre de recurrencia a los 2 años (80-100%), aunque no se demuestran diferencias estadísticamente significativas.