Inflamació i aterosclerosi
- Autores: Mònica Tous Màrquez
- Directores de la Tesis: Jorge Joven Maried (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Rovira i Virgili ( España ) en 2007
- Idioma: catalán
- Tribunal Calificador de la Tesis: Lluís Masana Marín (presid.), Ana Ardévol Grau (secret.), Ana Cabré Llobet (voc.), Juan Pedro-Botet Montoya (voc.), Juan Rubiés Prat (voc.)
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Laterosclerosi, és una malaltia inflamatòria. Sha demostrat que una inflamació crònica, tal com la malaltia periodontal, el lupus eritomatòs, lartritis reumatoide o la bronquitis crònica contribueixen a una major mortalitat i morbiditat per malaltia cardiovascular. Malgrat aquests coneixements no es disposa de cap dada que demostri els efectes a llarg termini dun procés inflamatori crònic així com quin paper podrien tindre determinats agents antiinflamatoris en el desenvolupament i progressió de laterosclerosi. Diversos estudis suggereixen que lús de determinats fàrmacs antiinflamatoris podria constituïr una eina eficaç per al tractament de laterosclerosi.
De fet, els resultats destudis previs han demostrat la utilitat de laspirina com a antiagregant plaquetari en linfart de miocardi i en langina de pit. En pacients amb aquests problemes, laspirina disminueix la incidència depisodis isquèmics i la mortalitat. Aquests efectes beneficiosos sobserven amb dosis baixes daspirina i resultant en una disminució en la quantitat de tromboxà produït a nivell de les plaquetes i per tant, inhibint lagregació plaquetària. Tanmateix, dosis elevades dàcid acetilsalicílic inhibeixen lactivitat de la COX-1 i de la COX-2 i per tant, sinhibeix també la síntesi de les prostaglandines i prostaciclina, molècules amb una elevada activitat proinflamatòria.
Estudis previs han demostrat que ladministració daltes dosis daspirina tenen un efecte beneficiós en laterogènesi a curt termini en el ratolí deficient en apo E. Malgrat aquests resultats, no hi ha cap dada que evidencii els efectes de ladministració daltes dosis daspirina en el ratolí deficient en apo E a llarg termini.
Els resultats que sexposen en aquesta tesi doctoral demostren que ladministració d'altes dosis d'aspirina no té cap efecte significatiu a llarg termini sobre l'aterogènesi en el ratolí deficient en apolipoproteïna E. Daltra banda s'observa que la mida de les lesions ateroscleròtiques avaluades en el sinus aòrtic daquests animals està significativament correlacionada amb les concentracions plasmàtiques de colesterol, suggerint que ladministració continuada d'aspirina facilita laterogènesi. Nosaltres suggerim que aquest efecte observat no és degut a l'administració de l'apirina per se, sinó que podria ser degut a la presència d'un o varis factors presents en el nostre model que no controlem i que ens està afectant els nostres resultats. Per tant, hem de concloure que el nostre model no està lliure d'artefactes i proposem que la dieta amb la que els ratolins s'han alimentat (una dieta hipercalòrica) podria constituïr un factor que complica la intepretació dels resultats obtinguts en aquest model animal. En lestudi 2 daquesta tesi doctoral hem demostrat que els ratolins apo E-deficients alimentats amb una dieta amb un alt contingut en greix i colesterol desenvolupen alteracions hepàtiques greus que consisteixen en el cúmul de greix, proliferació de macròfags i la presència de cèllules inflamatòries. A més, hem observat lexistència duna relació cronològica i quantitativa entre la mida de les lesions ateroscleròtiques i el grau dalteració del teixit hepàtic. Aquests resultats semblen indicar que el colesterol de la dieta pot produïr lesions significatives en el fetge daquests animals, dificultant-nos així la interpretació dels resultats obtinguts en aquest model animal. Els nostres resultats suggereixen que els ratolins apo E-deficients poden constituir un bon model animal per a lestudi de l esteatohepatitis no alcohòlica.
Finalment, hem trobat que ladministració repetida de turpentina, produeix una resposta inflamatoria molt similar a determinats processos infamatoris crònics, i sembla ser que no està afectada per ladministració daspirina. Els ratolins tractats amb turpentina van presentar una disminució significativa de les concentracions plasmàtiques de colesterol, del tamany de les lesions aterosleròtiques així com de lexpressió hepàtica del gen multiple- drug resistance (mdr1b) en relació amb els ratolins control. Nosaltres suggerim que mdr1b pot jugar un paper important en la regulació de les concentracions plasmàtiques de colesterol i/o en la progressió de laterosclerosi.
Atherosclerosis, the main cause of coronary artery disease (CAD), is an inflammatory disease.
It is commonly accepted that chronic inflammation, as observed in periodontal disease, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, or chronic bronchitis, contributes to higher mortality and morbidity from cardiovascular disease. However, experiments are needed to ascertain the long-term effects of chronic inflammation and the effect of anti-inflammatory agents on the development and progression of atherosclerosis. It has been suggested that the use of antiinflamatory drugs could offer new opportunities for the prevention and treatment of CAD.
Previous studies indicate the efficacy of aspirin and other antiplatelet drugs in reducing the risk of a serious vascular event, such as nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or death from vascular diseases. These effects have been demonstrated using low-dose aspirin resulting in the permanent inactivation of a key platelet enzyme, cyclooxygenase 1 (COX-1) that mainly catalyzes the conversion of arachidonic acid into tromboxane A2 (TXA2), resulting in lower levels of TXA2, thus inhibits platelet aggregation. Higher levels of aspirin are needed to inhibit COX-2 than to inhibit COX-1. Vascular prostacyclin (PGI2) is derived predominantly from COX-2 and is less susceptible to inhibition by low doses of aspirin.
Previous studies have shown that short-term administration of high doses of aspirin reduces the atherosclerotic lesion size in apolipoprotein E-deficient mice. However, to date it has not been studied the effect of long-term administration of high doses of aspirin in the apolipoprotein E-deficient mice.
The results presented in this thesis show that long-term administration of high doses of aspirin does not attenuate the progression of atheosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Moreover, the extent of atherosclerosis was significantly correlated with plasma cholesterol concentrations in our animal model, suggesting that apparently, the continous administration of aspirin was facilitating atherogenesis. However, we hypothesized that this effect was not produced by the administration of aspirin per se. It may be produced by any factor present in our model which was affecting our results. We especulate that a high-fat, high-cholesterol diet could be a complicating factor. This was further exemplified by the results from study 2, which indicate that mice given high fat/high cholesterol diets developed an impairment of liver histology consisting of fat accumulation, macrophage proliferation, and inflammation. We also found a chronological and quantitative relationship between liver impairment and the formation of atheromatous lesions, indicating that feeding these mice with high-fat/cholesterol diets could be a complicating factor. Our findings, also suggest that apo E-KO mice may provide an experimental model for the effect of Western diet on the development of steatohepatitis.
Finally, we have found that a repeated injection of turpentine over such a protracted period of time, which was not modified by the use of aspirin, closely resembled the characteristic pattern of inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease. In mice with turpentine-induced inflammation, the plasma cholesterol levels, atherosclerotic lesions and the hepatic expression of the multiple- drug resistance gene (mdr1b) were lower than in controls. We suggest that mdr1b could play an important role in regulation of plasma cholesterol and/or the progression of atherosclerosis.
