Contribución del sistema nervioso simpático en la génesis y manteniniento de las alteraciones hemodinámicas de la hipertensión portal

• Autores: Nahia Ezkurdia Garmendia
• Directores de la Tesis: Maria Martell (dir. tes.), Joan Genescà Ferrer (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Joan Ignasi Esteban Mur (presid.), Jordi Bové Badell (secret.), Jorge Gracia Sancho (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  DDD  TESEO 
• Resumen

  • Estudios previos de nuestro grupo demostraron que la hipertensión portal causa una importante inhibición de RNA mensajeros y proteínas implicadas en neurotransmisión adrenérgica, acompañada de una marcada atrofia simpática de los nervios que rodean la vasculatura mesentérica. Esta atrofia simpática local podría estar contribuyendo a la vasodilatación arterial esplácnica de la hipertensión portal. La hipótesis que se estableció a partir de los resultados obtenidos asumía que durante la hipertensión portal, los cambios de presión detectados en la vasculatura esplácnica podrían promover una señal a través de la vía sensitiva aferente hasta los núcleos de regulación cardiovascular del tronco cerebral, donde se desencadenaría una respuesta eferente responsable de provocar la atrofia simpática. Los resultados de la primera parte del trabajo confirman esta hipótesis y apoyan el papel de la atrofia simpática en la vasodilatación arterial esplácnica de la hipertensión portal, demostrando que mediante el bloqueo de la señal aferente con la neurotoxina capsaicina, de ratas con ligadura de la vena porta (PVL), se consigue evitar la atrofia simpática y las alteraciones hemodinámicas simultáneamente. Además, en ratas PVL, en el ganglio mesentérico superior (SMG) que contiene los somas de las neuronas adrenérgicas que inervan el mesenterio, se demostró un aumento en la expresión de neuromoduladores tales como el factor de crecimiento neuronal NGF y su precusor proNGF y la molécula quimiorepelente Semaforina 3A (Sema3A). Sema3A se localizó en el espacio interneuronal, alrededor de las neuronas adrenérgicas colocalizando con fibras positivas a VAChT. Este aumento en la expresión de moduladores neuronales también se evitó en ratas PVL tratadas con capsaicina. En la segunda parte del trabajo, con el objetivo de confirmar la vía neuronal en la hipertensión portal, se estudiaron dos estructuras intermediarias: el ganglio nodoso donde se confirmó un aumento de la señal aferente sensitiva, vía el nervio vago en animales con hipertensión portal y las neuronas simpáticas colinérgicas preganglionares del núcleo intermediolateral de la médula espinal donde se observó presencia de Sema3A, sugiriendo el origen del aumento de la expresión de Sema3A del SMG en las neuronas colinérgicas preganglionares. Por otro lado, se profundizó en el estudio de alteraciones en la expresión de neuromoduladores implicados en las vías de crecimiento/regresión axonal y supervivencia/muerte neuronal en el SMG de ratas PVL. La expresión de la forma activa del receptor de NGF, la tirosina quinasa A (TrkA), que conduce a la activación de las vías de supervivencia y crecimiento neuronal, se reveló disminuida en ratas PVL comparando con sham. Sin embargo, las vías de apoptosis y de retracción axonal se encontraron estimuladas en ratas PVL, exhibiendo una sobreexpresión significativa de Sema3A y de su receptor Neuropilina1, junto con un aumento en la expresión del receptor de proNGF, el receptor de neurotrofinas p75, la caspasa7 activa, la poli(ADP-ribosa) polimerasa inactiva y Rho kinasa. Finalmente, se probó la administración de un agonista de TrkA, la amida gambógica, en ratas PVL con el fin de estimular la vía de crecimiento y proliferación en detrimento de la vía apoptótica. Los resultados mostraron una mejora de las alteraciones hemodinámicas y de la atrofia simpática, a través de la activación de las vías de supervivencia y la inhibición de la cascada apoptótica y regresión axonal mediada por Rho kinasa. En conclusión, estos resultados indican que la alteración adrenérgica y la atrofia simpática en la vasculatura mesentérica durante la hipertensión portal tiene su origen en alteraciones de la neuromodulación que conducen a regresión simpática post-ganglionar y a apoptosis que contribuyen a la vasodilatación esplácnica.