Resumen de Screening of Modular Carbohydrate Ligand Libraries in Asymmetric Metal-catalyzed C-C and C-X Bond Formation Reactions
Yvette Angela Mata Campaña
En els últims anys, la creixent demanda de compostos enantiomèricament purs (fàrmacs, agroquímics...) ha impulsat el desenvolupament de la catàlisi asimètrica, sobretot emprant compostos organometàllics quirals com a catalitzadors. En aquest context, la síntesi de nous lligands quirals és essencial per descobrir bons sistemes catalítics en catàlisis asimètrica. Els sucres són una font important de lligands per lelevada disponibilitat i baix preu. A més, són compostos altament funcionalitzats amb centres esterogènics. Això permet la síntesi de sèries sistemàtiques de lligands amb lobjectiu dobtenir altes activitats i selectivitats per cada reacció en particular.
Aquesta tesi sha centrat en la síntesi de compostos derivats de la D-(+)-glucosa, de la D-(+)-fructosa i la D-(+)-galactosa i laplicació com a lligands de catalitzadors homogenis quirals en quatre reaccions asimètriques: substitució allílica, Heck, addició 1,2 i addició conjugada 1,4. Per assolir aquest objectiu, sha plantejat la síntesi de tres famílies de compostos: fosfit-oxazolina (L1-L5), fosfit-fosforoamidit (L6) i monofosfit (L7-L11) (Figura 1).
Després de la introducció (Capítol 1) i els objectius (Capítol 2), al capítol 3 es discuteix la síntesi i caracterització de les tres llibreries de compostos (L1-L11) i sestudia laplicació de les tres llibreries a la reacció de substitució allílica asimètrica catalitzades per palladi.
La primera llibreria de compostos fosfit-oxazolina (L1-L5) ha mostrat altes enantioselectivitats (fins a un 99%) i bones activitats en un ampli ventall de substrats amb diferents propietats electròniques i estèriques. Shan observat importants efectes al variar els substituents de lanell oxazolina, de la quiralitat axial i dels diferents substituents del biaril. Lestudi de diferents intermedis de reacció palladi allil mitjançant espectroscòpia de ressonància magnètica nuclear ha permès entendre el comportament catalític daquests compostos. Lestudi també ha indicat que latac nuclèofil té lloc preferentment al carboni allílic terminal localitzat trans al fosfit.
Figura 1. Fosfit-oxazolina (L1-L5), fosfit-fosforamidit (L6) i monofosfit (L7-L11).
Les reaccions de substitució asimètrica utilitzant els compostos fosfit-fosforoamidit (L6) han mostrat que lexcés enantiomèric depèn preferentment dels substituents de les posicions en para dels bifenils. Aquests efectes han estat diferents segons el tipus de substrat. Shan obtingut excessos enantiomèrics fins a un 89% i altes activitats utilitzant el substrat rac-1,3-difenil-acetoxipropè, rac-(E)-etil-2,5-dimetil-3-hex-4-enilcarbonat i el rac-3-acetoxicicloheptè. Pel substrat lineal 1-(1-naftil)allil acetat, aquests lligands han mostrat no ser útils en termes de regioselectivitat però shan obtingut bons excessos enantiomèrics de fins a un 72%.
Si comparem aquests resultats amb els obtinguts amb els compostos fosfit-oxazolina (L1-L5) sobserva que el canvi de la funció oxazolina per la funció fosforoamidit té un efecte negatiu en la reacció de substitució allílica i en general decreixen les enantioselectivitats i la versalitat daquests compostos.
Laplicació de la llibreria de compostos monofosfit (L7-L11) en la reacció de substitució allílica asimètrica ha mostrat moderades enantioselectivitats (fins a un 46%). Els resultats en la catàlisi es veuen afectats en gran mesura per la diferència en la mida de lanell carbohidrat, de les configuracions del carboni-3 i del carboni-4 de lesquelet del lligand i pel tipus de substituents de lanell biaril.
El capítol 4 descriu laplicació dels compostos fosfit-oxazolina (L1-L5) com a lligands en la reacció de Heck asimètrica intermolecular. Una selecció correcta dels substituents en la funció oxazolina i del fosfit han permès obtenir excellents activitats (fins un 100% de conversió en 10 minuts), regioselectivitats i enantioselectivitats (fins un 99%) en un ampli rang de substrats utilitzant diferents fonts de triflat.
El capítol 5 descriu laplicació de les tres llibreries de compostos (L1-L11) a les reaccions daddició 1,2 a aldehids catalitzades per níquel. En primer lloc, sha estudiat laplicació dels compostos L1-L6. Sha observat que la selectivitat del procés depèn principalment del grup funcional unit a lesquelet del lligand, de les propietats estèriques del substituent en la funció oxazolina i de lestructura del substrat. Sha obtingut fins a un 59% dexcés enantiomèric utilitzant el precursor de catalitzador que conté el lligand L3a. En canvi, la utilització de la llibreria de compostos monofosfit (L7-L11) ha mostrat elevades enantioselectivitats (fins a 94%) i activitats en diferents tipus de substrat utilitzant baixes concentracions de catalitzador i sense excés de lligand.
El capítol 6 descriu laplicació de les tres famílies de compostos (L1-L11) com a lligands en la reacció daddició 1,4 catalitzada per coure de compostos organometàllics a diferents enones amb diferents propietats estèriques.
Lús de les llibreries de compostos fosfit-oxazolina (L1-L5) i fosfit-fosforamidit (L6) han proporcionat bones enantioselectivitats (fins a 78%) en laddició de reactius de trialquilalumini a diferents enones. En canvi, la llibreria de compostos monofosfit (L7-L11) ha mostrat bones activitats però enantioselectivitats fins a 57%.
Summary The growing demand for enantiomerically pure compounds for the development of pharmaceuticals, agrochemicals and flavors has captured the interest of the chemist in the last few decades. Of the various methods for producing enantiopure compounds, enantioselective homogeneous metal catalysis is an attractive one. In this context, carbohydrates have many advantages: they are readily available, are highly functionalized and have several stereogenic centers. This enables series of chiral ligands to be synthesized and screened in the search for high activities and selectivities for each particular reaction.
In this context, this thesis focuses on the development of new chiral ligand libraries derived from carbohydrates, the synthesis of new catalyst precursors and their application in the Pd-catalyzed asymmetric allylic substitution, Pd-catalyzed asymmetric Heck reactions, Ni-catalyzed asymmetric addition of trialkylaluminium to aldehydes, and Cu-catalyzed asymmetric 1,4-conjugated addition of trialkylaluminium reagents to enones.
For this porpose, we have designed and syntezied 3 new sugar based ligand libraries: phosphite-oxazoline (L1-L5), phosphite-phosphoroamidite (L6) i monophosphite (L7-L11) (Figure 1).
After introduction (Chapter 1) and objectives (Chapter 2), in chapter 3 is discussed the synthesis and characterization of the ligand libraries (L1-L11) and and their application in the asymetric Pd-catalyzed allylic substituion reactions.
Using phosphite-oxazoline ligands (L1-L5) we observed important effects of the oxazoline substituents and the axial chirality and the substituents of the biaryl moieties. However, the effects of these parameters depended on each substrate. High enantioselectivities (up to 99%) and good activities have been achieved in a wide range of substrates with different steric and electronic properties.
The study of the Pd-1,3-diphenyl, 1,3-dimethyl and 1,3-cyclohexenyl allyl intermediates by NMR spectroscopy made it possible to understand the catalytic behaviour observed. This study also indicated that the nucleophilic attack takes place predominantly at the allylic terminal carbon atom located trans to the phosphite moiety.
Figura 1. Fosfit-oxazolina (L1-L5), fosfit-fosforamidit (L6) i monofosfit (L7-L11).
Asymmetric substitution reactions with catalyst precursors containing the phosphite-phosphoroamidite ligands showed that enantiomeric excesses depend strongly on the substituents at the para positions of the biphenyl moieties. However, these effects were different depending on the substrate in study. Enantiomeric excesses of up to 89% with high activities were obtained for rac-1,3-diphenyl-3-acetoxyprop-1-ene, rac-(E)-ethyl-2,5-dimethyl-3-hex-4-enylcarbonate and rac-3-acetoxycycloheptene. For the monosubstituted linear substrate 1-(1-naphthyl)allyl acetate, these ligands proved to be inadequate in terms of regioselectivities. However, we obtained good enantioselectivity by carefully selecting the substituents on the para position of the biphenyl moieties (ee's up to 72%).
If we compare these results with those from the catalyst precursors containing the previous phosphite-oxazoline ligands (L1-L5), we found that the replacement of the oxazoline moiety by a phosphoroamidite group decreased enantioselectivities and versatibility.
Asymmetric allylic alkylation with catalyst precursors containing the sugar-based monophosphite ligand library showed that the catalytic performance is highly affected by the size of the sugar backbone, the configurations at C-3 and C-4 of the ligand backbone and the type of substituents/configurations in the biaryl phosphite moiety. Low-to-moderate enantioselectivities (up to 46%) were obtained.
In the asymmetric Pd-catalyzed Heck reactions (Chapter 4) with catalysts precursors based on phosphite-oxazoline ligands, we obtained excellent activities (up to 100% conversion in 10 minutes), regio- (up to >99%) and enantioselectivities (up to 99%) were obtained in a wide range of substrates and triflate sources.
In the asymmetric Ni-catalyzed 1,2-addition of trialkylaluminium to aldehydes (Chpater 5) with catalysts precursors based on phosphite-oxazoline and phosphite-phosphoroamidite ligands, we found that the selectivity depends strongly on the type of functional group attached to the carbohydrate backbone, on the steric properties of the oxazoline substituents and on the substrate structure. Enantioselectivities up to 59% were obtained using the catalyst precursor containing the phosphite-oxazoline ligand L3a. In contrast to what we observed with the previous two ligand libraries, using sugar-based monophosphite ligands (L7-L11) provides high enantioselectivities (up to 94% ee) and activities in different substrate types, with low catalysts loadings and without excess of ligand.
In Chapter 6, we described the phosphite-oxazoline and phosphite-phosphoroamidite ligands as chiral auxiliaries in the asymmetric Cu-catalyzed 1,4-conjugated addition of trialkylaluminium reagents to several enones provides good enantioselectivities (up to 80% ee).
In the asymmetric Cu-catalyzed asymmetric 1,4-conjugated addition of trialkylaluminium reagents to several enones with catalysts precursors based on sugar monophosphite ligands, we found good activites and enantioselectivities up to 57% ee.
