Identificació de noves dianes terapèutiques en neoplàsies limfoides

• Autores: Silvia Xargay Torrent
• Directores de la Tesis: Dolors Colomer Pujol (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2012
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Joan Gil Santano (presid.), Beatriz Bellosillo Paricio (secret.), Ramon Mangues Bafalluy (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
    • Patología
      • Carcinogénesis
      • Hemopatología
    • Farmacodinámica
      • Mecanismos de acción de los medicamentos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TESEO  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • El limfoma de cèl•lules de mantell (MCL) i la leucèmia limfàtica crònica (CLL) són dues neoplàsies limfoides fins al moment incurables, per la qual cosa requereixen la recerca de nous fàrmacs. La identificació de noves dianes terapèutiques per al MCL i la CLL, i del mecanisme molecular d’actuació d’aquests fàrmacs en aquestes neoplàsies, té una gran rellevància translacional. El concepte de medicina personalitzada està basat en l’ús de teràpies dirigides a través d’un coneixement profund dels mecanismes moleculars d’acció d’aquests agents. Amb l’augment del coneixement sobre l’etiologia del càncer, s’han descobert noves dianes alterades específicament en les cèl•lules tumorals. Entre elles, la sobreexpressió de les HDACs, que provoca un estat epigenètic aberrant a la cèl•lula. Això ha motivat el desenvolupament del vorinostat, un inhibidor de les HDACs. Els resultats obtinguts demostren el vorinostat és efectiu i selectiu per a les cèl•lules tumorals de MCL. A nivell molecular, el vorinostat en el MCL indueix l’acetilació de les histones de la regió promotora dels gens de les proapoptòtiques de la família de Bcl-2 BH3-only BIM, BMF i NOXA, que són activats transcripcionalment. Totes tres proteïnes, Bmf, Bim i Noxa, cooperen en el procés d’apoptosi. A més, el vorinostat és sinèrgic amb l’agent que mimetitza les BH3-only, ABT-263. En els últims anys, s’ha identificat un gran nombre de cinases, que regulen moltes vies de supervivència i proliferació cel•lulars, que estan específicament activades i sobreexpressades en cèl•lules tumorals. En particular, recentment les cinases associades al receptor de cèl•lules B (BCR) han esdevingut un focus d’atenció important, ja que està activament implicat en la patogènesi de les neoplàsies limfoides. En aquesta tesi, hem analitzat l’efecte anti-tumoral de l’inhibidor multi-cinasa sorafenib en la CLL i el MCL. Els nostres resultats confirmen que el sorafenib indueix apoptosi selectiva en cèl•lules de CLL i de MCL, fins i tot en els casos de més mal pronòstic de la CLL. A nivell molecular, els nostres resultats han demostrat que el sorafenib indueix una desfosforilació ràpida, sostinguda i simultània de les cinases associades al BCR, Syk i de la família Src cinases. En la CLL i el MCL a temps d’incubació molt curts, el sorafenib provoca una disminució traduccional de l’anti-apoptòtica Mcl-1 alhora que de ciclina D1, sobreexpressada en el MCL. Tant Mcl-1 com ciclina D1 participen en l’apoptosi induïda per sorafenib, la disminució de Mcl-1 altera directament els senyals anti-apoptòtics, mentre que el sorafenib, a més de disminuir els nivells de ciclina D1, també allibera Bax del segrestament per part de ciclina D1, finalment activant mecanismes d’apoptosi caspasa-dependents i independents com AIF. El sorafenib també modula les interaccions del microambient amb la CLL i el MCL. En aquest sentit, s’ha demostrat que el sorafenib bloqueja la migració induïda per la quimiocina CXCL12 via inhibició de FAK, una cinasa substrat de Src que regula i promou la invasió. El complex Src-FAK afecta múltiples proteïnes, com ara les del citoesquelet d’actina. En consistència, el sorafenib bloqueja la reorganització del citoesquelet en cèl•lules de MCL estimulades amb CXCL12. Les cèl•lules estromals del microambient dels teixits, com ara el moll d’os i els teixits limfoides secundaris, interaccionen amb el tumor i en promouen el seu creixement i resistència a fàrmacs. En aquest context, s’ha demostrat que, en presència de l’estroma del microambient, les cèl•lules de MCL i CLL esdevenen resistents als agents quimioterapèutics habituals i el sorafenib és capaç de resensibilitzar-les. Tant la proliferació com l’activació del BCR en la CLL són majors en el gangli limfàtic que en sang. En aquest sentit, s’ha demostrat que el sorafenib és més efectiu en cèl•lules de CLL derivades de gangli limfàtic que les respectives derivades de moll d’os i de sang perifèrica. L’estimulació del BCR en la CLL també provoca la secreció de les citocines atraients de cèl•lules accessòries CCL3 i CCL4, que el sorafenib bloqueja amb eficiència. Globalment, els treballs que constitueixen aquesta tesi doctoral suposen una contribució important en el coneixement del mecanisme molecular d’acció del vorinostat i el sorafenib, fàrmacs nous que podrien ser efectius per al tractament d’aquestes dues entitats, el MCL i la CLL.