In silico strategies for the design of RNA binders: focus on nucleotide repeat expansion disorders and HIV-1
- Autores: Alex López González
- Directores de la Tesis: Roger Estrada Tejedor (dir. tes.), Jordi Teixidó i Closa (dir. tes.)
- Lectura: En la Universitat Ramon Llull ( España ) en 2016
- Idioma: inglés
- Tribunal Calificador de la Tesis: Stephane Azoulay (presid.), Carles Colominas Guàrdia (secret.), Josep Castells Boliart (voc.), Rubén Artero Allepuz (voc.), Lars Richter (voc.)
- Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Química e Ingeniería Química por la Universidad Ramón Llull
- Materias:
- Enlaces
- Tesis en acceso abierto en: TDX
- Resumen
Tradicionalment, el disseny de fàrmacs s’ha basat en utilitzar molècules per tractar dianes biològiques clau o en una via metabòlica concreta, típicament proteïnes. No obstant, aquest paradigma està evolucionant de forma que el problema a resoldre no es troba només en entendre l’activació o inactivació de proteïnes sinó en controlar la maquinària interna que utilitza la cèl·lula per produir aquestes proteïnes. De la mateixa manera, les malalties conegudes com a minoritàries tenen els seus orígens en la genètica, i la utilització de proteïnes com a diana terapèutica ha esdevingut insuficient. L’ARN presenta una importància fonamental en els éssers vius degut al seu paper en multitud d’esdeveniments de regulació i control. La unió de molècules a l’ARN pot permetre el silenciament gènic o sobrexpressió d’un gen en concret. Fins la data, pocs fàrmacs amb la capacitat d’unir-se a l’ARN han tingut un impacte clínic significatiu pel que és imperatiu identificar nous esquelets químics que superin les dificultats associades al reconeixement d’aquesta macromolècula. Tanmateix, s’ha observat que el tractament per inhibir l’expressió gènica de determinats patògens és una estratègia prometedora ja que universalitza la seva activitat virucida. El factor limitant actual es troba en la manca de metodologies que permetin identificar de forma ràpida i efectiva potencials fàrmacs per tractar aquest tipus de patologies. Per aquest motiu, la present tesi es basa en la recerca de noves metodologies computacionals per al reconeixement de potencials fàrmacs per al tractament de dues malalties ARN-dependents com són la distròfia miotònica de tipus 1 (DM1) i el virus de la immunodeficiència humana (VIH-1). Gran part d’aquestes metodologies es basen en l’estructura del receptor pel que és fonamental una millor comprensió de les particularitats estructurals de l’ARN en un entorn dinàmic. Per aquest motiu, en el present treball s’han aplicat protocols de dinàmica molecular i models de xarxes elàstiques a fi d’investigar la promiscuïtat estructural d’aquests ARNs. Aquestes tècniques han permès obtenir informació per a refinar la modelització de noves famílies de compostos amb activitat biològica en models in cellulo. De la mateixa manera, s’ha realitzat una racionalització de l’activitat biològica de pèptids i peptoids actius en front de DM1 i VIH-1 per a poder-ne millorar la seva activitat en futures modificacions. Finalment, s’ha estudiat la dinàmica d’una proteïna essencial per al desenvolupament muscular, la desregulació de la qual està involucrada en múltiples malalties minoritàries, i especialment en DM1. Aquesta proteïna (MBNL1) està involucrada en múltiples processos de regulació i l’estudi realitzat en aquesta tesi proposa que el seu comportament dinàmic condiciona les seves propietats d’unió a certs transcrits d’ARN per a expressar o silenciar determinats gens.
