Resumen de Regulation of angiogenesis by CPEB-mediated translational control
En muchas enfermedades hepáticas crónicas, la angiogénesis es una importante característica patológica y juega un papel crucial en la progresión de la fibrogénesis hepática a cirrosis, y en la aparición y agravamiento de la hipertensión portal, la cual determina las principales complicaciones de la enfermedad. A pesar de que es evidente que VEGF es el principal efector de la angiogénesis patológica, los mecanismos moleculares que gobiernan la activación post-transcripcional de su síntesis durante la cirrosis hepática son en gran parte desconocidos. En este trabajo se muestra que la síntesis de VEGF está regulada a través de funciones secuenciales y no redundantes de dos miembros de la familia de las proteínas CPEB: CPEB1 y CPEB4. Por lo tanto, CPEB1 promueve el procesamiento alternativo de ambos los pre-ARNm de CPEB4 y VEGF, acortando las 3¿UTRs y excluyendo elementos de inhibición de la traducción de los transcritos maduros. Como resultado de este procesamiento alternativo, CPEB4 se sobreexpresa, y polyadenyla el ARNm de VEGF, aumentando aún más su traducción. Entonces, se requieren tanto CPEB1 como CPEB4 para la síntesis de VEGF y la consecuente angiogénesis. Por tanto, todas las proteínas se sobreexpresan de forma secuencial en pacientes y en modelos animales de cirrosis hepática e hipertensión portal, y ambos ratones knock-out para CPEB1 y CPEB4 no lograron activar la angiogénesis tras la inducción de hipertensión portal. A través del análisis de la angiogénesis en ensayos in vitro, las muestras de humanos y modelos animales, nuestros resultados ponen de relieve el papel crucial de CPEBs en la neovascularización patológica, en el marco de la hipertensión portal y cirrosis, e identifican CPEBs como potenciales nuevas dianas moleculares para el tratamiento de la enfermedad hepática crónica y otras enfermedades dependientes de la neovascularización, como el cáncer.
