El paper del factor de transcripció Math6 en la diferenciació pancreàtica

• Autores: Miriam Ejarque Carbó
• Directores de la Tesis: Rosa María Gasa Arnaldich (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2012
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Neus Agell Jané (presid.), Noèlia Téllez Besoli (secret.), Joan Marc Servitja Duque (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
    • Fisiología humana
      • Fisiología endocrina
    • Biología molecular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB  TESEO 
• Resumen

  • El páncreas es una glándula secretora formada por tejido exocrino y endocrino. El compartimento endocrino está formado por las células ¿¿(productoras de glucagón), las células ¿ (productoras de insulina), las células ¿ (somatostatina), las células PP (polipéptido pancreático) y las células ¿ (grelina). La Diabetes Mellitus es un grupo de enfermedades metabólicas que se caracterizan por mantener niveles elevados de glucosa en sangre como resultado de la incapacidad de producir o utilizar la insulina. Actualmente, el tratamiento de la diabetes se basa en inyecciones periódicas de insulina. Para solucionar y mejorar la vida de estos pacientes hay muchos grupos que trabajan para encontrar nuevas fuentes de células productoras de insulina que recuperen la masa de células ¿ perdidas durante la diabetes. Para esto, es necesario conocer en detalle los pasos que se suceden para generar una célula productora de insulina a partir de una célula indiferenciada. Durante la organogénesis pancreática se activan un conjunto de factores de transcripción que son esenciales para la correcta formación del órgano, entre ellos el factor proendocrino Neurogenina3 (Neurog3). Neurog3 es un factor de transcripción de la familia bHLH que desempeña un papel esencial en la diferenciación endocrino-pancreática, ya que en su ausencia no hay formación de ninguno de los linajes endocrinos del páncreas. Math6 es otro factor de transcripción bHLH que se expresa en el páncreas embrionario pero del cual se desconoce su función específica. El gen de Math6 es inducido por Neurog3 en células en cultivo por lo que se ha propuesto que Math6 funcionaría por debajo de Neurog3 en el programa de diferenciación endocrino-pancreática. El objetivo general de esta tesis es ampliar nuestro conocimiento sobre el papel de Math6 en el desarrollo pancreático. En el primer objetivo hemos realizado una caracterización bioquímica de la actividad transcripcional de Math6, donde los resultados demostrando que actúa como un represor transcripcional. En el segundo objetivo hemos identificado genes regulados por Math6 durante la diferenciación endocrina mediante microarrays de expresión en un modelo celular de diferenciación endocrina. Este modelo se basa en la expresión de Neurog3 en células ductales pancreáticas, en el cual se ha sobrexpresado o silenciado Math6. El estudio de cambios globales en el perfil de expresión génica de estas células nos ha permitido identificar la regulación del ciclo celular como función potencial de Math6. Estos datos han sido corroborados a nivel funcional al demostrar que el silenciamiento génico de Math6 inhibe la proliferación y produce la acumulación de las células en las fases G2/M del ciclo. Hemos demostrado también que una disregulación del complejo ciclinab1/cdk1 podría ser el causante de esta acumulación. En el tercer objetivo, hemos caracterizado el modelo geno-anulado específico de páncreas de Math6 durante el desarrollo pancreático y su función pancreática adulta. A estadio P1 (día del nacimiento), observamos un aumento discreto de las células ¿¿¿sin cambios evidentes en los otros tipos endocrinos, el animal no desarrolla ningún fenotipo funcional El análisis de la expresión génica realizado a estadio e14.5-15.5 (momento de máxima expansión endocrina) muestra una disminución a e14.5 de los factores de diferenciación endocrina Neurog3, NeuroD1 y Nkx6.1, indicando cierto retraso en la activación del programa de diferenciación endocrina. Por lo tanto, en esta tesis hemos demostrado la actividad transcripcional represora de Math6 y hemos definido su débil intervención en el programa de diferenciación endocrina. Adicionalmente, hemos identificado por primera vez la relación de Math6 y el control de la progresión del ciclo celular.