Perfil molecular en cáncer escamoso de pulmón

• Autores: Amaya Gascó Hernández
• Directores de la Tesis: Rafael Rosell Costa (dir. tes.), Evaristo Feliu Frasnedo (dir. tes.), Carlota Costa Ribalta (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Ferran Morell Brotad (presid.), Noemí Reguart Aransay (secret.), Miguel Ángel Molina Vila (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología molecular
  • Ciencias médicas
    • Ciencias clínicas
      • Oncología
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  DDD 
• Resumen

  • Dentro de los cánceres de pulmón de célula no pequeña se ha concentrado una gran cantidad de esfuerzos en los adenocarcinomas, tanto en la práctica clínica diaria como en la investigación básica. Por ello, este tipo histológico es uno de los tumores mejor caracterizados desde el punto de vista molecular y se han desarrollado diversas terapias dirigidas contra alteraciones genéticas frecuentes en el mismo, terapias que han conseguido mejoras objetivas en supervivencia y calidad de vida en subgrupos seleccionados de pacientes. En comparación, el carcinoma escamoso ha recibido una atención relativa y no existen fármacos específicos contra el mismo en uso clínico, ni se han identificado claros marcadores moleculares con valor predictivo o pronóstico. En este trabajo, se incluyeron 95 pacientes diagnosticados de carcinoma escamoso de pulmón del Hospital Universitario Quirón Dexeus y del Hospital Universitari General Germans Trias i Pujol. De todos ellos se recogieron los datos clínicos de edad, sexo, performance status (estado general), habito tabáquico, estadio clínico y TNM al diagnóstico. Los patólogos de ambos centros hicieron una selección de muestras tumorales a estudiar y tras valoración y macro o microdisección de las mismas, se analizaron 19 genes mediante cuatro técnicas de biología molecular buscando: mutaciones, amplificaciones y niveles de expresión génica, con el objetivo de realizar una caracterización molecular en este tipo de tumor analizando genes clave, así como identificar marcadores moleculares pronósticos o predictivos. Los resultados de la presente tesis apoyan la hipótesis que el carcinoma escamoso constituye una entidad diferenciada del adenocarcinoma desde el punto de vista molecular. Muchas alteraciones genéticas se hallan en porcentajes distintos en ambos tipos histológicos (como las mutaciones de EGFR o PIK3CA) y en algunos casos los subgrupos de alteraciones genéticas también difieren (como es el caso de las mutaciones de K-RAS, siendo la G12C mucho más frecuente en adenocarcinomas de fumadores). Finalmente, ciertas alteraciones parecen ser casi exclusivas del carcinoma escamoso (como la amplificación de FGFR1, PIK3CA o SOX2). En este trabajo se han identificado diversos marcadores con posible valor pronóstico en carcinoma escamoso que sería interesante validar en una cohorte más amplia de pacientes lo que permitiría, además, correlacionarlos con distintos tratamientos. En estadios I-IIIA se ha correlacionado la alta expresión de los genes SOX2 y EZH2 con una mejor Overall Survival (OS) y Progression Free Survival (PFS) de forma estadísticamente significativa. Por otro lado, en estadios avanzados, no mutaciones de K-RAS, co-amplificación de SOX2 + PIK3CA y elevada expresión de los genes SIAH2, BRCA1 y EZH2 correlacionaban, de forma estadísticamente significativa o quasi-significativa, con OS más larga. Estos tres últimos genes se asociaban también a mejor PFS. Todos estos marcadores se podrían integrar en firmas genéticas específicas con valor pronóstico para carcinoma escamoso. Por lo general, se considera al carcinoma escamoso como un subtipo histológico sin marcadores predictivos definidos y con un arsenal de terapias dirigidas limitado en comparación con el adenocarcinoma. Esta tesis demuestra que esta visión no se corresponde con la realidad. En efecto, un porcentaje muy elevado de pacientes con esta patología presenta alteraciones moleculares susceptibles de tratamiento con fármacos dirigidos en uso clínico (como los inhibidores de la tirosina quinasa) o en fases avanzadas de ensayos clínicos, entre los que podemos citar amplificaciones de FGFR1, AXL y MET o las mutaciones de PIK3CA. Sería interesante que se iniciaran más ensayos clínicos para determinar el beneficio terapéutico de tratamientos dirigidos e identificar biomarcadores de respuesta adicionales en carcinoma escamoso.