Estudi de l’expressió d’RSK4 en tumors humans i la seva relació amb senescència

• Autores: Laura López Vicente
• Directores de la Tesis: Santiago Ramón y Cajal Agüeras (dir. tes.), Anna Messeguer Navarro (dir. tes.), Gemma Armengol Rosell (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2010
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Amancio Carnero (presid.), Cleofé Romagosa (secret.), Joan Seoane Suarez (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Biología celular
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  DDD 
• Resumen

  • RSK4 presenta una sèrie de diferències respecte a la resta de proteïnes de la família d’RSKs que el converteixen en un potencial gen supressor tumoral. RSK4 és una quinasa que es troba expressada i activa en situacions clíniques i fisiològiques específiques, com el desenvolupament embrionari, la parada del cicle cel·lular dependent de p53 i situacions de deprivació de sèrum. S’ha proposat que RSK4 és un inhibidor de la via de RAS-MAPKs i s´ha descrit que juga un important paper en el control de la invasió de carcinoma de mama. A més a més, al 2004 es va descriure que la inhibició d’RSK4 impedeix l’aturada del cicle cel·lular dependent de p53. L’aturada del cicle cel·lular permanent o senescència, s’ha descrit com una barrera a la transformació cel·lular ja que evita la proliferació de cèl·lules que han estat sotmeses a diferents tipus d’estrès potencialment cancerígens. La senescència està regulada principalment per les vies de p53 i p16/RB. En aquest treball s’han obtingut resultats que donen suport al paper d’RSK4 com a gen regulador de la senescència. La sobreexpressió d’RSK4 a models cel·lulars normals i de carcinoma de còlon induïa un fenotip característic de senescència independentment de l’estat de p53 i de p16. Durant aquest estudi es va avaluar l’expressió d’RSK4 en tumors humans i es va observar per primera vegada que un alt percentatge de tumors renals i de còlon, així com de lesions benignes de còlon pateixen la inhibició de l’expressió d’aquest gen, suggerint que la inhibició d’RSK4 es produeix en fases inicials de la transformació tumoral. Per avaluar si la pèrdua d’RSK4 pot contribuir a la tumorigènesi es van realitzar diferents experiments in vitro fent servir RNAs d’interferència contra RSK4 i es va observar que la pèrdua d’expressió d’RSK4 representa per a la cèl·lula un avantatge proliferatiu que fa que aquestes cèl·lules siguin insensibles a senyals inductors de senescència, com l’activació d’oncogens o tractaments inductors de dany en el DNA. La pèrdua dels mecanismes reguladors de la senescència és un dels requeriments bàsics inicials en la transformació cel·lular. Els resultats obtinguts utilitzant RNAs d’interferència contra RB i p21 demostren per primera vegada que RSK4 pot participar en la via de senyalització que activaria RB a través de p21. Tot i que encara no s’ha establert el mecanisme exacte d’aquesta activació aquest estudi indica que és independent de p53 i de p16. L’existència de vies de senyalització que permetin l’activació d’RB, independentment de l’estatus de p53 i de p16, suposa una doble barrera de seguretat enfront de la transformació tumoral.