Implicación de los polimorfismos de las enzimas del metabolismo de las pirimidinas en los trastornos metabólicos y morfológicos asociados a la infección por VIH-1 y al targa

• Autores: María del Carmen Cabeza Brasa
• Directores de la Tesis: Mercè Gurguí Ferrer (dir. tes.), Pere Domingo Pedrol (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2013
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Alexandre Roca Cusachs Coll (presid.), Marta Giralt i Oms (secret.), José Joaquín Peraire Forner (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Enfermedades infecciosas
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  DDD  TESEO 
• Resumen

  • ANTECEDENTES: Desde la introducción de los primeros fármacos antirretrovirales inhibidores de la transcriptasa inversa análogos timidínicos de los nucleótidos (ITINs) como AZT y d4T, el mayor problema ha sido tratar de evitar el desarrollo de efectos secundarios como los asociados a la toxicidad mitocondrial (lipodistrofia, neuropatía periférica o pancreatitis) HIPÓTESIS: Los polimorfismos de las enzimas de la vía de las pirimidinas, como la Timidilato Sintasa (TS), que se asocian con menor actividad enzimática, se relacionan a su vez con mayores concentraciones intracelulares de fármacos y por tanto con más riesgo de toxicidad mitocondrial y efectos secundarios. METODOLOGÍA: Estudio prospectivo no aleatorizado realizado en pacientes con infección por VIH-1 en tratamiento antirretroviral basado en inhibidores de la transcriptasa inversa análogos timidínicos (AZT y d4T). Estudio de casos y controles con pacientes VIH-1 que recibían d4T y habían desarrollado pancreatitis, neuropatía periférica o lipodistrofia. Se realizó un análisis multivariante en ambos casos. RESULTADOS: En el primer estudio, la concentración media en pacientes con y sin lipodistrofia fue de 20.60 fmol/l x106 cels y de 13.85 fmol/l x106cels (p= 0.013) respectivamente. Las dos variables independientes asociadas al desarrollo de lipodistrofia fueron la presencia de una condición definitoria de SIDA y los niveles intracelulares de d4T-TP. Los polimorfismos asociados a menor actividad de la TS se asociaron con concentraciones intracelulares de d4T-TP mayores (21.40 fmol/106 céls vs 11.50 fmol/106 céls; p<0.0001). En el segundo trabajo, en el análisis multivariante, los factores a asociados con menor probabilidad de aparición de la pancreatitis y de la neuropatía periférica fueron la cifra de CD4 nadir >200 céls/mm3 y la presencia de síndrome de lipodistrofia. El único factor asociado con mayor probabilidad de desarrollo de pancreatitis y/o neuropatía fue el genotipo de TS de baja expresión.