Identificació de biomarcadors precoços de nefrotoxicitat induïda per fàrmacs anticalcineurínics

• Autores: Concepció Jacobs Cachá
• Directores de la Tesis: Eduard Sarró Tauler (dir. tes.), Anna Messeguer Navarro (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat Autònoma de Barcelona ( España ) en 2013
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Luis Guirado Perich (presid.), Nuria Llecha Cano (secret.), Joan Josep Bech Serra (voc.)
• Materias:
  • Ciencias de la vida
    • Inmunología
      • Trasplante de órganos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: DDD
• Resumen

  • El transplantament renal ha suposat una millora significativa de la qualitat de vida dels pacients amb dany renal crònic. Tot i això, l’empelt acaba perdent funcionalitat i es desenvolupa una patologia anomenada nefropatia crònica de l'empelt (CAN). Les causes d’aquesta patologia poden ser el rebuig immunològic de l’empelt renal o d’altres lesions com les causades per la isquèmia-reperfusió pròpies del procés quirúrgic o les degudes al propi tractament immunosupressor amb fàrmacs anticalcineuríncs (CNIs), Ciclosporina A (CsA) o FK-506. Els mètodes de mesura de la funció renal tradicionals com ara els nivells de creatinina en sèrum i la taxa de filtració glomerular, no permeten fer un diagnòstic de disfunció renal a l’inici i precís que permeti distingir el dany causat per factors immunològics dels no immunològics, com per exemple la nefrotoxicitat per fàrmacs CNIs. Per aquest motiu, l’objectiu d’aquesta tesi és la identificació de proteïnes diferencialment secretades per cèl•lules tubulars humanes en cultiu sotmeses a diferents noxes en condicions subtòxiques (CsA, FK506, Rapamicina i Staurosporina). La hipòtesi de treball és que, potencialment, aquestes proteïnes podrien ser detectades en sang i orina de pacient trasplantats i ser útils com a biomarcadors primerencs específics de la nefrotoxicitat causada per fàrmacs CNIs. S'han obtingut mapes proteòmics de les proteïnes secretades (secretomes) en cada condició subtòxica i s’han determinat les proteïnes diferencialment secretades en cada cas. Entre les proteïnes específicament secretades per CsA i/o FK-506 hem analitzat la vàlua de dues d’elles com a biomarcador de dany renal per CNIs: Plasminogen activator-inhibitor-1 (PAI-1), diferencialment secretada per CsA, i Fascina-1, secretada per efecte d’ambdós fàrmacs CNIs. La mesura dels nivells de PAI-1 en sang i orina de pacients trasplantats de ronyó no ha resultat ser útil per detectar dany renal per fàrmacs CNIs. En canvi, hem observat que l’aparició de Fascina-1 en orina de pacients trasplantats de ronyó i de pulmó sembla indicar disfunció renal precoç produïda per fàrmacs CNIs. També, hem detectat Fascina-1 en exosomes urinaris de pacients trasplantats de ronyó fet que permet explicar l’aparició d’una proteïna dels citoesquelet al medi extracel•lular. Els resultats obtinguts suggereixen que l’alliberació al medi de Fascina-1 induïda per fàrmacs CNIs és depenent de l’activació de la proteïna quinasa C.