Impacte Metabòlic de l'Activació de la Glicogen Sintasa Hepàtica

• Autores: Susana Ros Domínguez
• Directores de la Tesis: Joan Josep Guinovart i Cirera (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2009
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Joaquín Ariño Carmona (presid.), Josep Maria Fernández Novell (secret.), Loranne Agius (voc.)
• Materias:
  • Química
    • Bioquímica
      • Biología molecular
  • Ciencias de la vida
    • Fisiología humana
      • Metabolismo humano
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • El fetge manté l'homeòstasi de glucosa per emmagatzematge de l'excés del monosacàrid en forma de glicogen després de les ingestes, i per la producció de glucosa en post absorció. La reducció en la deposició del glicogen juga un paper central en els mecanismes que condueixen a la hiperglucèmia en la diabetis. Aquesta disminució és una conseqüència de la reducció en la forma defosforilada, i per tant activa, de la glicogen sintasa hepàtica (LGS), l'enzim clau en la síntesi del polisacàrid en aquest teixit. Diverses estratègies han suggerit una possible relació entre l'augment de la capacitat d'acumulació de glicogen en fetge i la millora de l'homeòstasi de glucosa. Molts dels agents terapèutics per a combatre la diabetis que actualment es troben en desenvolupament es basen en una acció indirecta para augmentar l'activitat LGS, mitjançant inhibició de la quinasa GSK-3, que fosforila i per tant inactiva a la LGS. Tanmateix, a part de la GSK-3, hi ha d'altres quinases que inactiven a la LGS per fosforilació, i tampoc s'ha evidenciat si els residus diana de la GSK-3 exerceixen un paper clau en el control de l'activitat de la LGS. Per tant, inclús quan s'inhibeix la GSK-3, altres residus de fosforilació de la LGS, que no serien diana d'aquesta quinasa, podrien ésser fosforilats per d'altres quinases inactivant així a la LGS. A més, la GSK-3 i les altres dianes de la resta d'aproximacions que també tindrien como objectiu l'augment de la capacitat d'acumulació de glicogen en el fetge, són proteïnes que es troben involucrades en molts processos biològics, així doncs els mecanismes moleculars en resulten poc definits i es fa difícil establir si la procedència de la millora es només deguda a un augment en l'acumulació de glicogen en el fetge. Així doncs, falta una prova directa que evidenciï que la sola activació de la LGS pot conduir a la disminució de la glicèmia. Per tant, una aproximació per restaurar l'emmagatzematge de glicogen hepàtic, que es troba alterat en la diabetis, podria ésser l'augment de l'activitat de l'únic enzim que sintetitza glicogen en el fetge, la LGS.Per aquest propòsit, es va establir com objectiu l'augment de la forma defosforilada de la LGS en fetge de rata i examinar les conseqüències metabòliques en l'estat diabètic. El primer pas va ésser la determinació dels llocs de fosforilació que exerceixen un major control sobre l'activitat enzimàtica de LGS en la línea hepàtica FTO2B i en cultius primaris d'hepatòcits. Per això, es va expressar formes mutants de l'enzim, de serines per alanines, mitjançant infecció amb adenovirus. Una vegada establert quins llocs de fosforilació eren claus, es va expressar aquesta forma mutada de l'enzim en fetge de rata sana a través de la infusió intravenosa dels adenovirus. Els nostres resultats mostren una disminució significativa en la glucèmia, un augment en l'acumulació hepàtica de glicogen i una millora en la tolerància a glucosa. En rates diabètiques tipus I, per injecció d'estreptozotocina, l'expressió hepàtica d'aquest enzim actiu produïa una reducció en la hiperglucèmia i la normalització del contingut de glicogen en fetge. Aquests resultats suggereixen que l'activació de la LGS pot resultar en un mecanisme eficaç per a la intervenció terapèutica de la diabetis.