Estudi pilot pel tractament de la malaltia per Citomegalovirus amb valganciclovir en receptors d’un trasplantament d’òrgan sòlid. Avaluació de l’eficàcia i estudi farmacocinètic

• Autores: Ana M. Caldés Escuder
• Directores de la Tesis: Josep María Grinyó (dir. tes.), Helena Colom Codina (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2013
• Idioma: catalán
• Tribunal Calificador de la Tesis: Josep Maria Cruzado Garrit (presid.), Rosa M López Galera (secret.), Josep Oriol Manuel Altés (voc.)
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Enfermedades infecciosas
    • Farmacología
      • Evaluación de medicamentos
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en:  TDX  Dipòsit Digital de la UB 
• Resumen

  • RESUMEN: El citomegalovirus humano (hCMV) es un herpes virus responsable de la mayoría de las infecciones virales oportunistas tras el trasplante de órgano sólido (TOS), con importantes efectos directos e indirectos que tienen consecuencias a largo plazo sobre la supervivencia del paciente y del injerto. El ganciclovir (GCV) IV ha sido la terapia de elección para el tratamiento de la infección y enfermedad por hCMV. Sin embargo, requiere administración endovenosa comportando hospitalización, necesidad de acceso vascular, elevados costes y complicaciones tipo infecciones y trombosis. El valganciclovir (VGC), un profármaco de ganciclovir desarrollado más recientemente, con una biodisponibilidad del 60% y buenos resultados preliminares para la profilaxis del hCMV podría ser una alternativa eficaz. Los objetivos del presente proyecto de tesis han sido, i) evaluar la eficacia y seguridad de un tratamiento secuencial basado en una inducción corta con GCV IV 5 mg/kg/12h (5 días), seguida de VGC oral 900 mg/12h(16 días); ii) evaluar la exposición al fármaco en ambas ocasiones (IV y oral); ii) desarrollar un modelo farmacocinético poblacional con NONMEM VI. En el estudio se incluyeron 21 pacientes receptores de un TOS (renal, hepático y cardíaco) con infección/ enfermedad por hCMV. Se realizaron determinaciones virológicas los días basal, 5, 15, 21, 30, 60, 90 y 180. Se obtuvieron muestras de sangre a distintos tiempos los días 5 y 15 del tratamiento y se cuantificaron las concentraciones séricas de GCV. Resultados: Todos los pacientes respondieron al tratamiento, con mejoría clínica y erradicación o disminución de la carga viral de hCMV al final del tratamiento. Concretamente, 14 de 21 pacientes (66,7%) presentaron erradicación viral, mientras que 7 de 21 (33.3%) disminuyeron pero persistieron con viremia. La 2 carga viral basal presentó diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con erradicación viral el día 21 (33.250 CMV DNA copias (rango 3940-227000)) frente a los que no erradicaron (200.000 CMV DNA copias (rango 31.800-517.000)), (p = 0.025). Durante el seguimiento post-tratamiento, 3 de 21 pacientes presentaron recurrencia clínica de la infección por CMV, con un total de 4 episodios. Todos los efectos adversos observados pudieron manejarse sin discontinuar el tratamiento excepto en un paciente que presentó pancitopenia requiriendo discontinuación. La exposición a ganciclovir, estimada mediante el área bajo la curva de concentraciones séricas (AUC), obtenida tras la administración de valganciclovir fue 1,24 veces (intervalo de confianza 90% 1.03-1.41) superior a la obtenida tras ganciclovir IV, pero sin ser la diferencia estadísticamente significativa (p = 0.054). Tampoco se observó acumulación de ganciclovir, siendo los índices de acumulación calculados para cada régimen de dosificación inferiores a 2, sugiriendo que el valganciclovir oral podría substituir al ganciclovir IV desde el inicio del tratamiento. El comportamiento farmacocinético del ganciclovir fue descrito por un modelo abierto de dos compartimentos con cinética de absorción y eliminación de orden uno y tiempo de latencia. La función renal determinada por el aclaramiento de creatinina (CLcr), estimado mediante Cocrkroft-Gault, fue la covariable más influyente en el aclaramiento del fármaco (CL). Los parámetros farmacocinéticos finales fueron: CL= 7,49 (CLCR/57) L / h (57: valor medio de CLcr de la población); volúmenes de distribución central y periférico, V2 = 31,9 L y V3 = 32,0 L, el aclaramiento intercompartimental CLD1 = 10,2 L / h, constante de velocidad de absorción de primer orden ka = 0.895 h-1; biodisponibilidad F = 0,825 y tiempo de latencia LT = 0.382 h. La validación interna del modelo demostró su capacidad predictiva. El modelo desarrollado permitió evaluar la adecuación de las dosis recomendadas por el fabricante ajustadas a CLcr para evitar sobre o infraexposición de ganciclovir, asumiendo que la viremia puede ser suprimida durante la profilaxis con una exposición de 40-50 (¿g/ml)·h.