Alteración de los factores de hipercoagulabilidad en pacientes con enfermedad de Chagas crónica: ¿Pueden ser considerados marcadores de respuesta terapéutica?

• Autores: María Jesús Pinazo Delgado
• Directores de la Tesis: Joan Carles Reverter (dir. tes.), Joaquim Gascón Brustenga (dir. tes.)
• Lectura: En la Universitat de Barcelona ( España ) en 2016
• Idioma: español
• Tribunal Calificador de la Tesis: Maria Carmen Fernandez Becerra (presid.), Asunción Moreno Camacho (secret.), Belkisyolé Alarcón de Noya (voc.)
• Programa de doctorado: Programa de Doctorado en Medicina e Investigación Traslacional por la Universidad de Barcelona
• Materias:
  • Ciencias médicas
    • Medicina interna
      • Hematología
    • Patología
      • Trombosis
• Enlaces
  • Tesis en acceso abierto en: Dipòsit Digital de la UB
• Resumen

  • Alteración de los factores de hipercoagulabilidad en pacientes con enfermedad de Chagas crónica: ¿pueden ser considerados marcadores de respuesta terapéutica? Antecedentes y justificación La eficacia del tratamiento de la infección crónica por Trypanosoma cruzi (T. cruzi) no está bien definida debido a la carencia de marcadores precoces de respuesta terapéutica. En este escenario, no existía un consenso en la definición de cuáles son las características que un biomarcador de respuesta terapéutica precoz al tratamiento de la infección por T. cruzi/enfermedad de Chagas (EC) crónica. Por otro lado, existen pacientes con infección crónica por T.cruzi y sin miocardiopatía que han presentado fenómenos tromboembólicos, que pueden ser explicados por la alteración de algunos factores de hipercoagulabilidad. Con las dos premisas anteriores, se plantea un trabajo de tesis doctoral cuya hipótesis es que existe un estado de hipercoagulabilidad en pacientes con infección crónica por T.cruzi que se normaliza precozmente tras el tratamiento de la enfermedad con benznidazol (BZD). Para confirmar esta hipótesis, se establecen como objetivos por un lado, definir las características que debe de cumplir un biomarcador de respuesta terapéutica precoz; y por otro, detectar cuáles son los factores concretos que definen el estado de hipercoagulabilidad y evaluar su utilidad como marcadores de respuesta terapéutica. Métodos Para definir las características que debe de cumplir un biomarcador de respuesta terapéutica precoz se realizó una revisión sistemática de la evidencia acumulada acerca de los biomarcadores de respuesta terapéutica en el contexto de tratamiento de pacientes con EC. En base a los resultados de la revisión, se definieron los criterios de biomarcador ideal o aceptable de respuesta terapéutica precoz de la infección por T. cruzi/EC al tratamiento etiológico mediante una tabla de perfil de producto (TPP). Para establecer si existía un estado de hipercoagulabilidad en pacientes con infección crónica por T. cruzi/ EC y evaluar los factores que la definen como marcadores de respuesta terapéutica se diseñó un estudio prospectivo observacional en el que se definieron: -Grupo 1 (G1): pacientes con infección crónica por T.cruzi -Grupo 2 (G2): pacientes del mismo origen geográfico sin infección por T.cruzi. Se realizó un ensayo piloto (subestudio 2.1) con 25 pacientes del G1 y 18 pacientes del G2, en los que se utilizó una batería de factores de hipercoagulabilidad antes del tratamiento y seis meses tras finalizar el mismo (G1). Se realizó una evaluación de la presencia del parásito en el seguimiento de los pacientes mediante técnicas de PCR. En un segundo tiempo se aumentó el número de pacientes de cada grupo (56 en G1 y 43 en G2) (subestudio 2.2). Utilizando la misma metodología se realizó determinación de los factores de hipercoagulabilidad de forma semestral durante 36 meses desde la finalización del tratamiento. Adicionalmente, se realizó evaluación serológica de los pacientes mediante ELISA quimioluminiscente con mucinas de tripomastigote de T. cruzi (A&T CL-ELISA). Resultados clave En cuanto a los resultados del subproyecto 1, en la revisión sistemática se detectaron varios grupos de moléculas que demostraron capacidad de detectar respuesta al tratamiento, en diferentes estadios de desarrollo, y ninguna por sí sola tiene la capacidad de evaluar la respuesta a corto plazo al tratamiento etiológico en pacientes con infección por T. cruzi/EC en diferentes situaciones clínicas. Por el momento, destacan para el uso en el seguimiento de pacientes después del tratamiento las técnicas de amplificación de ácidos nucleicos del parásito. Como resultado del análisis de los diferentes biomarcadores y el contexto de un trabajo colaborativo con un grupo de expertos en Chagas se definió un perfil de producto ideal/ aceptable para los biomarcadores de respuesta terapéutica en la infección crónica por T. cruzi, aplicable en diferentes escenarios clínicos y epidemiológicos. Los resultados del subproyecto 2 mostraron inicialmente diferencias en los valores de ETP(p 0.0001) y el F1+2 (p<0.0001) en los individuos de G1 y G2, siendo los valores de los integrantes de G1 superiores al rango de la normalidad. Ambos factores se normalizaron seis meses después del tratamiento en pacientes del G1 (ETP p<0.0008 y F1+2 p<0.004). Este hecho se confirmó con una mayor potencia en con los resultados del subestudio 2.2, en el que se evidenció una alteración de los valores de F1+2 (70% de pacientes de G1) y ETP (50% de pacientes de G1) por encima de rangos normales, y diferentes estadísticamente de los valores de estos factores en los pacientes del G2. Adicionalmente, después del tratamiento, el 76% de los pacientes con alteración del F1+2, el 98% de los pacientes con alteración del ETP normalizaron los valores en nueve (rango intercuartílico (RIC) 8) y seis meses (RIC 3) de mediana respectivamente. Los valores se mantuvieron en rango normal sin cambios estadísticamente significativos durante todo el periodo de seguimiento. En cuanto a los valores de A&T CL-ELISA, si bien no se negativizaron durante el seguimiento, se observó una reducción de los mismos a partir del mes 12, que fue progresiva hasta el final del seguimiento y estadísticamente significativa desde el mes 18 (p = 0,0052). Conclusiones y recomendaciones - Existen diferentes biomarcadores que han demostrado ser útiles para evaluar la respuesta al tratamiento en pacientes con infección por T. cruzi en diferentes estadios, entre los que destacan las técnicas de amplificación de ácidos nucleicos. - La definición de los criterios de un biomarcador ideal o aceptable para la evaluación del tratamiento específico de la infección por T. cruzi es indispensable para estandarizar el desarrollo de estas moléculas y su uso en ensayos clínicos con nuevos medicamentos. - Existe un estado de hipercoagulabilidad en un porcentaje de pacientes con infección por T. cruzi definido por la alteración del F1+2, del ETP. - Los factores F1+2, ETP, y en menor medida el PAP, tienen un importante valor como indicadores de respuesta precoz al tratamiento. - De cara al futuro, se perfila el uso de una batería de biomarcadores que incluyan moléculas dependientes del parásito, del hospedado y técnicas de amplificación de ácidos nucleicos, para una evaluación precisa de la respuesta terapéutica a la infección por T. cruzi/EC.