Resumen de Iminociclitoles como inhibidores de glicosidadasas y su posible aplicación como coadyuvantes en el tratamiento de trastornos metabólicos e infecciones
Livia Gómez Cortés
Los iminociclitoles son compuestos polihidroxilados de origen natural análogos de carbohidratos con extraordinario interés como inhibidores de glicosidasas y glicosiltransferasas. Estas enzimas están implicadas en multitud de procesos biológicos (e.g. digestión de carbohidratos en el intestino, biosíntesis de la pared bacteriana y el reconocimiento celular), por esta razón, sus inhibidores tienen interés para el desarrollo de fármacos o coadyuvantes para el tratamiento de diferentes enfermedades como diabetes, infecciones bacterianas o víricas, y cáncer. El objetivo de la presente tesis doctoral es el estudio de las propiedades biológicas y las posibles dianas terapéuticas de una colección de iminociclitoles sintetizados mediante técnicas quimio enzimáticas en nuestro grupo de investigación: piperidinas (D¿fagomina y L¿fagomina), pirrolidinas (1,4¿dideoxi¿1,4¿imino¿D¿arabinitol DAB, 1,4¿ dideoxi¿1,4¿imino¿L¿arabinitol LAB y sus derivados conjugados con aminas aromáticas, aminoalcoholes, aminoácidos y 2¿oxopiperazina), pirrolizidinas, indolizidinas y quinolizidinas. En una primera aproximación para establecer la actividad de estos compuestos, se estudiaron sus efectos in vitro sobre diferentes glicosidasas comerciales como modelos de diferentes dianas terapéuticas: ¿¿D¿glucosidasa de S. cerevisiae y de arroz, ß¿Dglucosidasa de almendra dulce, ß¿D¿galactosidasa de hígado bovino, ¿¿L¿rhamnosidasa de Penicillium decumbens, ¿¿D¿manosidasa de judía (Genus canavalia) y ¿¿L¿fucosidasa de riñón bovino. DAB y LAB resultaron ser los compuestos más potentes frente a las enzimas estudiadas, pero fueron menos selectivos que el resto de iminociclitoles estudiados. Los derivados de LAB conjugados con aminas aromáticas, así como algunas de las piperazinas e indolizidinas y quinolizidinas presentaron selectividad frente a ¿¿Lrhamnosidasa de P. decumbens. Los derivados de DAB y LAB conjugados con aminoalcoholes, con aminoácidos y del tipo 2¿oxopiperazina, así como otros iminociclitoles del tipo piperazina fueron selectivos frente a ¿¿glucosidasas. Para evaluar su posible aplicación como nuevos agentes terapéuticos o coadyuvantes para el tratamiento de trastornos relacionados con la digestión y metabolismo de carbohidratos como la diabetes o el síndrome metabólico, se estudiaron sus propiedades inhibitorias in vitro frente a disacaridasas intestinales y su efecto en la hidrolisis de de almidón utilizando como modelo experimental la mucosa intestinal de ratas de la cepa Sprague¿Dawley. D¿Fagomina, DAB y LAB presentaron actividad de moderada a potente sobre estas enzimas. Los estudios se continuaron in vivo para establecer sus efectos sobre la digestión de sacarosa y almidón y su capacidad de modular la glicemia postprandial. Para ello se realizó un estudio a corto plazo en ratas. D¿fagomina, DAB y LAB ingeridos junto a sacarosa y almidón redujeron la concentración de glucosa en sangre de forma dosis dependiente sin estimular la secreción de insulina. La eficiencia de la D¿fagomina fue comparable la de Miglitol, un compuesto comercial disponible en el mercado como antidiabético oral para el tratamiento de la diabetes mellitus. Estos resultados sugieren la posible aplicación de estos compuestos como ingredientes dietéticos o alimentos funcionales para reducir los riesgos para la salud asociados a dietas ricas en carbohidratos o como fármacos o coadyuvantes para el tratamiento de enfermedades como la diabetes mellitus tipo 2. Finalmente se ha sugerido que los iminociclitoles con actividad inhibidora de ¿¿Lrhamnosidasa de P. decumbens podían poseer también la capacidad de inhibir la biosíntesis de dTDP¿L¿rhamonsa en Mycobacterium tuberculosis, constituyendo por ello potenciales agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de la tuberculosis. Con el objetivo de determinar si los compuestos de este trabajo, activos frente a ¿¿Lrhamnosidasa de P. decumbens, presentaban esta propiedad, se estudiaron sus propiedades inhibitorias frente al crecimiento de M. tuberculosis en cultivos de micobacterias de la cepa de laboratorio H37Rv. De entre los compuestos evaluados los derivados aromáticos de LAB resultaron activos aunque menos potentes que el antibiótico isoniazida.
