Resumen de Agregats amorfs d’alt pes molecular: membranes, pH i toxicitat del pèptid amiloide en la malaltia d’Alzheimer
Núria Benseny Cases
El pèptid amiloide A?(1-40) és un dels principals components de les plaques dels cervells afectats per la malaltia d’Alzheimer, on normalment es troba associat als lípids de la membrana cel·lular. Les membranes poden tenir un rol important en la toxicitat del pèptid, tant com a possible diana com influenciant la formació d’agregats peptídics. Un punt particularment interessant de la influència de les membranes en el procés d’agregació, del que existeixen evidències experimentals, és la peroxidació lipídica com a factor important en la neurodegeneració. L’objectiu general d’aquest treball ha estat la caracterització molecular de la interacció del pèptid amiloide amb les membranes biològiques, parant especial esment en el rol de la peroxidació lipídica. Els resultats han mostrat que en presència de membranes de lípid d’extracte de cervell s’observa una clara acceleració de formació de fibres pel pèptid A?(1-40) i una major formació d’aquestes. Per altra banda, l’agregació del pèptid en presència de membranes no oxidades mostra un alentiment i una menor formació de fibres. S’ha observat que aquesta diferència en l’agregació del pèptid segons el grau d’oxidació de les membranes, és deguda a l’aparició de càrregues negatives a la superfície de les membranes durant el procés d’agregació. L’aparició de càrregues negatives a la superfície de la membrana implica un augment de la concentració de protons i per tant una davallada del pH a la superfície de la membrana. Aquesta baixada de pH afecta al plegament del pèptid A?(1-40). A pH neutre, aquest pèptid tendeix a formar fibres, passant per una sèrie d’agregats oligomèrics. A pH inferior a 6, quan les histidines del pèptid es troben protonades, aquest pèptid forma agregats amorfs d’alt pes molecular. En aquesta tesi, s’ha vist com aquests agregats tenen una capacitat més gran de desestabilitzar la membrana que no els agregats que es formen a pH neutre. La comparació amb els sistemes vius s’ha dut a terme utilitzant dues línies cel·lulars amb característiques diferents. S’ha vist com el pèptid és més tòxic en cèl·lules PC12 que en cèl·lules SH-5YSY. Les cèl·lules PC12 són crònicament apoptòtiques, la qual cosa implica un augment de fosfatidilserina a la superfície, lípid amb cap polar negatiu, que aporta càrregues negatives a la superfície, i que, per tant, implica una davallada del pH a la superfície cel·lular d’aquestes cèl·lules. El treball conclou que aquests agregats amorfs que es formen a pH baix podrien ser els responsables de la toxicitat del pèptid. Els resultats són rellevants ja que donen un possible mecanisme molecular a la relació que els processos oxidatius i les malalties vasculars en la malaltia d’Alzheimer. Tant els processos oxidatius, que implicarien una acidificació a la superfície cel·lular degut a la peroxidació lipídica, com les malalties vasculars, que poden implicar una acidificació local del teixit, podrien afavorir la formació d’aquests agregats amorfs d’alt pes molecular augmentant la toxicitat del pèptid.
